Farmacocinética, segurança e tolerabilidade de uma dose única de nerandomilaste em participantes com e sem insuficiência hepática

Introdução

As implicações clínicas decorrentes da insuficiência hepática (IH) são substanciais, uma vez que alterações na metabolização de medicamentos podem levar a variações na eficácia e segurança do tratamento medicamentoso. O nerandomilaste é um novo fármaco em estudo, com ação antifibrótica e anti-inflamatória em Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) e Fibrose Pulmonar Progressiva (FPP), incluindo as Doenças Reumáticas Autoimunes Sistêmicas com DPI (DRAIS-DPI), e cuja metabolização é mediada principalmente pela enzima citocromo P450 3A4. A IH pode alterar a atividade desta enzima, impactando a farmacocinética (PK) dos medicamentos metabolizados por ela. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito do IH leve e moderada na PK, segurança e tolerabilidade do nerandomilaste.

Principais achados 

No estudo clínico aberto, não randomizado, com grupos paralelos e pareamento individual, foram incluídos 28 participantes (100% brancos, 50% mulheres, média de idade de 64 anos), divididos em quatro grupos: participantes com IH leve (Child-Pugh A) (n=8), participantes com IH moderadao (Child-Pugh B) (n=8) e seus respectivos controles com função hepática normal (n=8), pareados por idade, sexo e índice de massa corporal. Cada participante recebeu uma dose única, via oral, de 18 mg de nerandomilaste.   

Os principais achados incluem:

Farmacocinética

• Exposição sistêmica aumentada: enquanto a exposição sistêmica foi semelhante nos grupos comparáveis de IH leve, aumento de 5%, a exposição sistêmica nos participantes com IH moderada teve um aumento de 31% em comparação com os controles saudáveis.
• Redução no pico plasmático (Cmax): observou-se uma diminuição de 17% (IH leve) e 31% (IH moderada) no Cmax.
• Perfis plasmáticos maiores: as curvas de concentração plasmática ao longo do tempo foram maiores nos participantes com IH leve e moderada se comparados com o grupo controle.

 Segurança e Tolerabilidade

• Resolução de todos os eventos adversos emergentes do tratamento (EAET): 21% dos participantes (n=6) apresentaram pelo menos um EAET. Todos os eventos adversos observados foram resolvidos até o término do estudo.
• Predominante intensidade leve dos EAET:  Todos os EAET foram de intensidade leve, exceto um caso de hematoma subcutâneo moderado no grupo com comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) resolvido até o término do estudo.
• Perfil de Segurança e Tolerabilidade positivos: A administração de uma dose única de 18 mg de nerandomilaste foi considerada segura para os participantes com função hepática normal, bem como para aqueles com comprometimento hepático leve ou moderado. Não foram observados eventos adversos graves que necessitassem de intervenção médica significativa.

Conclusões

Os efeitos de IH leve e moderada no perfil farmacocinético indicam, na prática clínica, que nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh) ou moderada (classe B de Child-Pugh. Em termos de segurança e a tolerabilidade de nerandomilaste, os resultados foram aceitáveis em ambos os grupos, com eventos adversos predominantemente leves e resolvidos até o final do estudo e na ausência de eventos adversos graves. Esses resultados fornecem uma base sólida para futuras investigações e para o desenvolvimento de diretrizes de doses terapêuticas que considerem o grau de comprometimento hepático, contribuindo para a otimização do tratamento em pacientes com diferentes níveis de IH.

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