Epidemiologia, fatores de risco e sobrevida

Prevalência

O CRC é uma das principais causas de câncer em todo o mundo: o terceiro câncer mais comum em homens e o segundo mais comum em mulheres.^1,2 As taxas globais de incidência e mortalidade variam até 10 vezes e apontam para disparidades cada vez maiores e um fardo cada vez maior nos países em transição.²

Embora tenha havido algumas melhorias nos resultados do CRC nos últimos anos em países mais desenvolvidos,² a necessidade clínica não atendida permanece alta.

Conforme as populações envelhecem, os comportamentos de estilo de vida relacionados ao risco persistem e os diagnósticos melhoram, a incidência global e a mortalidade devem aumentar para cerca de 2,2 milhões de novos casos e 1,1 milhão de mortes relacionadas até 2030.^2,3

*Ambos os sexos, todas as idades.

Reproduzido da ficha de informações IARC CRC 20201 (dados GLOBOCAN).
CRC, câncer colorretal; IARC, Agência Internacional de Pesquisa em Câncer.

Fatores de risco

A idade é considerada o principal fator de risco não modificável para o CRC e é fundamental para os protocolos de triagem. Quase 70% dos cânceres de cólon ocorrem em pacientes com 65 anos ou mais,⁴ e o aumento da idade (e doença mais avançada no momento do diagnóstico) está associado consistentemente a um pior prognóstico.⁵

Uma série de outros fatores de risco de CRC foram identificados, incluindo:⁶

• Doença inflamatória intestinal

• Histórico familiar (em um parente de primeiro grau)

• Índice de massa corporal elevado

• Atividade física reduzida

• Consumo de álcool

• Tabagismo

• Fatores dietéticos, com alto risco de aumento do consumo de carne vermelha e alto consumo de frutas e vegetais conferindo proteção

Sobrevida

A sobrevida de cinco anos aumentou para câncer de cólon e reto na maioria dos países desenvolvidos nos últimos anos. É geralmente mais baixa e mostra uma variação muito mais ampla na África, Ásia e América Central e do Sul, provavelmente refletindo diferenças no diagnóstico precoce e no acesso ao tratamento ideal.⁷

As taxas de sobrevida padronizadas por idade em 5 anos atingiram 50–59% para câncer de cólon e reto em muitos países. Para o câncer de cólon, a sobrevida em 5 anos é superior a 60% na América do Norte, Oceania, alguns países europeus e uma minoria na América Central e do Sul e na Ásia, mas permanece abaixo de 40% na Índia, Indonésia e Mongólia. Observa-se uma variação ainda maior nas taxas de sobrevivência de câncer retal: excedendo 70% em alguns países (por exemplo, Chipre, Islândia e Catar), mas atingindo apenas 29% na Índia.⁷

Apresentação e diagnóstico

Pacientes com CRC podem apresentar uma variedade de sintomas, incluindo:⁴

• Mudanças nos hábitos intestinais

• Dor abdominal geral ou localizada

• Perda de peso sem outras causas específicas

• Fraqueza, deficiência de ferro e anemia

Os sintomas raramente são específicos do CRC e tendem a estar associados a tumores relativamente grandes em um estágio avançado da doença.⁴

Um check-up completo é feito para obter um diagnóstico histológico preciso do tumor primário, avaliar as características basais do paciente e determinar a extensão da doença.4 Na ausência de obstrução intestinal ou hemorragia maciça, a colonoscopia total é usada para confirmação diagnóstica de câncer de cólon.⁴ A investigação endoscópica permite a localização e biópsia exatas da lesão e a detecção e remoção de (mais) lesões sincrônicas pré-cancerígena ou cancerígena.⁴ O estágio patológico deve ser avaliado de acordo com o sistema de classificação de tumor, nódulo e metástase (TNM).⁴

Tratamento clínico

Acredita-se que a melhora nos resultados do CRC observada em países mais desenvolvidos esteja associada a programas de triagem eficazes que auxiliam na detecção em estágios iniciais da doença e com melhores abordagens de tratamento terapêutico.^2,4

A orientação recomenda que os programas de triagem sejam adaptados ao risco da população. Em uma população de risco médio (definida como indivíduos de 50 anos de idade sem fatores de risco adicionais), as abordagens de triagem recomendadas incluem teste imunoquímico fecal anual ou bienal, sigmoidoscopia a cada 5 anos ou colonoscopia a cada 10 anos. Uma triagem mais regular pode ser necessária em subpopulações de alto risco.⁸

Se o câncer de cólon for diagnosticado precocemente, a cirurgia é o padrão de tratamento, com quimioterapia adjuvante de acordo com o perfil de risco geral do paciente. Quando a quimioterapia é usada, as combinações comuns incluem um esquema duplo com oxaliplatina e fluoropirimidina.⁴ O diagnóstico precoce do câncer retal permite uma abordagem de tratamento curativo, incluindo cirurgia e, frequentemente, quimiorradiação.⁹

Na doença metastática, a natureza heterogênea do CRC garante que o tratamento continue sendo um desafio complexo e individualizado, devido aos vários genes (proteína tumoral p53 [TP53], KRAS e BRAF) e vias (WNT, RAS−MAPK, PI3K, TGF-β, p53 e reparo de incompatibilidade de DNA) implicadas no início e progressão da doença.^10,11 Os agentes direcionados são indicados na maioria dos pacientes com CRC metastático, com a escolha da via de tratamento informada pelo perfil molecular, terapia anterior, tolerabilidade e objetivo do tratamento (citorredução para conversão e tratamento ablativo local, para controle de sintomas ou por causa de biologia agressiva ou controle de doença).¹²

Tópicos relevantes sobre CRC

Subtipos moleculares em CRC: pronto para a prática clínica?

O CRC é uma doença heterogênea com vários genes e vias envolvidas em sua iniciação e progressão.11 A caracterização transcriptômica de subtipos de CRC (ex., subtipos moleculares de consenso [CMS]) oferece o potencial para identificar biomarcadores associados à resposta ao tratamento que podem informar as abordagens terapêuticas direcionadas.^13,14

Vários estudos confirmaram o CMS como um sistema de classificação do CRC robusto que tem potencial prognóstico, mas a investigação está em andamento para estabelecer sua utilidade como um biomarcador para a resposta ao tratamento.^15–19

CMS, subtipo molecular de consenso; MSI, instabilidade de microssatélites

Fatores de risco modificáveis no CRC

Fatores de risco modificáveis para CRC incluem tabagismo, alto consumo de carne vermelha, obesidade e sedentarismo.⁴ As estratégias de prevenção primária direcionadas aos fatores de risco modificáveis têm o potencial de reduzir a morbidade e mortalidade do CRC.²⁰

Uma revisão sistemática e metanálise de 145 artigos (56 sobre dieta e estilo de vida) descobriu que o exercício físico regular pode reduzir o risco de CRC em aproximadamente 40%. A revisão também identificou uma série de fatores dietéticos que podem afetar o risco de CRC, incluindo:²⁰

• Aumento no risco de CRC: consumo excessivo de álcool e uma dieta rica em colesterol; uma dieta pobre em ácido fólico e ingestão de vitamina B6

• Redução no risco de CRC: comer sementes leguminosas ≥3 por semana; comer arroz integral pelo menos uma vez por semana; menor consumo de carne e uma dieta contendo laticínios e cálcio

O consumo frequente de vegetais verdes cozidos, nozes, frutas secas, leguminosas e arroz integral foi associado a menor risco de pólipos colorretais.²⁰

Buscando melhorar o diagnóstico precoce de CRC

Uma tendência de aumento da incidência de CCR na faixa etária de 40–44 anos foi observada,4 levantando questões sobre a possibilidade de oportunidades de diagnóstico perdidas em populações mais jovens.²¹

Um estudo retrospectivo envolvendo pacientes sintomáticos (n=252) com diagnósticos de CRC recentes (Estágios 1–4) identificou oportunidades de diagnóstico perdidas em mais de um terço (36,5%) dos pacientes. Os diagnósticos diferenciais mais comuns nesses pacientes foram outras doenças gastrointestinais e geniturinárias (ex., hemorroidas e diverticulite). Em pacientes nos quais as oportunidades de diagnóstico foram perdidas, os sintomas mais comuns registrados foram dor de estômago, anemia e constipação. Oportunidades de diagnóstico perdidas foram duas vezes mais prováveis de ocorrer em pacientes com <50 anos e em pacientes do sexo feminino.²¹ A falta de continuidade do atendimento também pareceu contribuir para o aumento do risco de diagnóstico incorreto: cada médico adicional consultado por um paciente mais do que dobrou o risco de diagnóstico incorreto.²¹

Combinado com a redução acentuada nas taxas de sobrevida para CRC metastático, esses dados reforçam a importância de otimizar estratégias de triagem e treinamento dos médicos para diagnosticar o CRC o mais cedo possível, particularmente em populações de risco.²¹

Resultados relatados pelo paciente em CRC: foco na preservação da qualidade de vida

Quase metade de todos os pacientes com CRC desenvolverá doença metastática. Como o objetivo do tratamento no cenário metastático é geralmente estender a sobrevida enquanto maximiza a qualidade de vida relacionada à saúde do paciente, os resultados relatados pelo paciente (RRP) desempenham um papel importante na maximização do perfil risco-benefício do tratamento.^22,23

Benefícios do uso de RRPs no CRC²²

1. Os RRPs permitem a detecção precoce de angústia em um paciente
2. Os RRPs fornecem uma oportunidade valiosa para o paciente ser ouvido
3. Os RRPs levaram a um aumento nas ações relacionadas aos sintomas tomadas pelo oncologista/médico responsável pelo tratamento, quando usado na prática clínica
4. mas crônicos e não específicos
5. A obtenção de informações de PROs antes da visita de um paciente não parece aumentar o tempo de consulta

Os RRPs são medidas de avaliação comuns no tratamento de CRC, mas a necessidade de padronizar seu uso para auxiliar na síntese eficiente e eficaz das evidências foi destacada por autores de um workshop da Sociedade Europeia de Oncologia Digestiva.²²

Os autores do workshop identificaram medidas de RRP (PROMs) a partir de uma revisão sistemática de estudos cirúrgicos de CRC prospectivos. Entre os 104 estudos, um total de 58 PROMs diferentes foram identificadas. Coletivamente, as medidas apresentaram 917 itens e cobriram 51 domínios de resultados. Os domínios que mais englobaram os itens foram “ansiedade” (9,2%), “fadiga” (7,3%) e “função física” (6,9%). A PROM mais comumente usada foi o EORTC QLQ‐C30 (em 50 estudos), mas a maioria das medidas (69%; n=40) foi usada em apenas um estudo.²³

Potencial para imunoterapia no CRC

O perfil genômico do tumor e a identificação dos subtipos de CMS oferecem o potencial para adaptação adicional do tratamento em CRC. O uso de agentes direcionados (como aqueles direcionados a tumores com mutação de RAS ou BRAF) em CRC metastático já é informado pelo perfil molecular/genômico do tumor.¹² 

Outro uso convincente do perfil molecular no CRC é identificar tumores com instabilidade de microssatélites, que podem ser especialmente sensíveis aos inibidores do checkpoint imunológico. A instabilidade de microssatélites (MSI) leva à inserção ou exclusão de unidades repetidas e é atribuída a defeitos no sistema de reparo de incompatibilidade de DNA (MMR). O subgrupo MSI representa aproximadamente 15% de todos os CRCs, mas sua prevalência depende do estágio: 15% dos CRCs de estágio II–III são deficientes em MMR (dMMR), mas apenas 4–5% dos CRCs de estágio IV. Os pacientes com CRC com tumores MSI altos apresentam um padrão clínico e patológico distinto, como localização do cólon proximal em pacientes mais jovens e tumores em estágio inicial e mal diferenciados que exibem uma abundância de linfócitos infiltrantes de tumor. Como resultado da resposta imune robusta observada nesses tumores, os estudos clínicos estão em andamento para avaliar o benefício potencial da terapia com inibidor de checkpoint anti-morte celular programada 1 (PD-1) em CRC de dMMR.²⁴

Embora a imunoterapia até agora não tenha tido o mesmo impacto na prática clínica em CRC como teve em outros tipos de tumor, CPCNP, a pesquisa está em andamento. Isso também inclui a avaliação de estratégias de combinação, incluindo a combinação de imunoterapias com terapias direcionadas, e para identificar outras subpopulações de CRC que podem se beneficiar de abordagens imuno-direcionadas.^24,25