Introdução ao câncer GI

Câncer do trato GI é um termo coletivo usado para descrever cânceres que afetam o sistema digestivo. Em todo o mundo, os cânceres GI mais comumente diagnosticados incluem: câncer colorretal (CRC), câncer gástrico, câncer de fígado (ex., carcinoma hepatocelular [HCC]), câncer de esôfago e câncer de pâncreas.¹

Os cânceres GI menos comuns incluem aqueles que afetam o ânus, apêndice, ducto biliar, vesícula biliar e intestino delgado,^2,3 bem como tumores neuroendócrinos GI (NETs) e tumores estromais (GISTs), que são caracterizados por seu tipo de célula de origem.^4,5

Dados da doença

Os cânceres GI são responsáveis por mais mortes relacionadas ao câncer do que qualquer outro tipo de câncer.⁶ Em 2020, foram responsáveis por cerca de 3,5 milhões de mortes em todo o mundo, com mais 5,0 milhões de novos casos diagnosticados no mesmo ano.⁶

*Dados globais, ambos os sexos, todas as idades; **CRC, câncer gástrico, câncer de esôfago, câncer de pâncreas e câncer de fígado.
CRC, câncer colorretal; GI, gastrointestinal.

Tipos comuns de câncer GI

CRC é o tipo mais comum de câncer GI, com 1,9 milhão de novos casos diagnosticados no mundo todo em 2020, tornando-se o terceiro mais comum de todos os cânceres de órgãos, depois de pulmão e mama.⁶

No mesmo ano, os cânceres gástrico (ou estomacal), hepático, esofágico e pancreático ocuparam o quinto, sexto, oitavo e décimo segundo tipo de câncer mais comumente diagnosticado, com 1,1, 0,9, 0,6 e 0,5 milhão de novos casos em todo o mundo, respectivamente.⁶

Incidência de cânceres GI comuns em 2020

CRC, câncer colorretal; GI, gastrointestinal.

Resumo dos cânceres GI comuns

CRC

O CRC ocorre quando um tumor no revestimento do intestino grosso (cólon) ou em sua extremidade (reto) se torna maligno. É uma das principais causas de mortes relacionadas ao câncer em homens e mulheres em todo o mundo.⁶

Aproximadamente 25% dos pacientes com CRC apresentam metástases no momento do diagnóstico inicial, e quase a metade desenvolve metástases em algum momento, contribuindo para sua alta mortalidade.⁷

Os sintomas comuns incluem: alterações do hábito intestinal, dor abdominal generalizada ou localizada, perda de peso sem outras causas específicas, fraqueza, deficiência de ferro e anemia.⁸

Os fatores de risco incluem: idade, doença inflamatória intestinal, histórico familiar, índice de massa corporal elevado, atividade física reduzida, consumo de álcool e tabagismo, bem como uma série de fatores dietéticos. Acredita-se que o alto consumo de carnes processadas e vermelhas contribua para o aumento do risco, enquanto o alto consumo de frutas e vegetais confere proteção.⁹

Estadiamento: o estadiamento do CRC metastático deve incluir exame clínico, hemograma, testes de função renal e hepática, avaliação do antígeno carcinoembrionário e uma tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) do abdômen e do tórax.⁷ Além disso, uma colonoscopia é realizada com frequência como parte dos procedimentos diagnósticos iniciais.⁸ A estratégia terapêutica ideal é ainda determinada por uma avaliação da condição geral do paciente, função do órgão e presença de quaisquer doenças comórbidas (não malignas) pertinentes.⁷

Tratamento (padrão de tratamento de primeira linha):

• Doença em estágio inicial:
  –   Câncer de cólon: cirurgia é o padrão de tratamento, seguida por quimioterapia adjuvante de acordo com o perfil de risco geral do paciente⁸
  –   Câncer de reto: uma abordagem de tratamento curativo é possível com base na cirurgia, muitas vezes com quimiorradiação¹⁰
• Doença metastática: a natureza heterogênea do CRC significa que o tratamento eficaz continua sendo um desafio complexo e individualizado. Vários genes (proteína tumoral p53 [TP53], KRAS e BRAF) e vias (Wnt, RAS-MAPK, PI3K, TGF-β, p53 e reparo de incompatibilidade de DNA) estão implicados no início e progressão da doença.^11,12 Os agentes direcionados são indicados na maioria dos pacientes; a escolha da via de tratamento é informada pelo perfil molecular do tumor, terapia anterior, tolerabilidade do tratamento e objetivos do tratamento⁷

Câncer gástrico

A prevalência de câncer gástrico (ou de estômago) varia significativamente em todo o mundo.^6,13 As taxas mais altas são observadas na Ásia Oriental, Europa Oriental e América do Sul, e as mais baixas na América do Norte e Europa Ocidental.¹³ Nos últimos 60 anos, houve um declínio gradual de novos casos na América do Norte e na Europa Ocidental e, mais recentemente, nas regiões de prevalência mais alta.¹³

Os sintomas comuns incluem: perda de peso, disfagia, dispepsia, vômito, saciedade precoce e/ou anemia por deficiência de ferro.¹³

Os fatores de risco incluem:¹³

• Gerais: sexo masculino (a incidência é duas vezes maior do que nas mulheres), infecção por Helicobacter pylori, uso de tabaco, gastrite atrófica, gastrectomia parcial e doença de Ménétrier
• Sublocal anatômico específico:
  –   H. pylori e fatores dietéticos estão associados a cânceres do antro ou distal
  –   A obesidade está associada a cânceres da cárdia ou estômago proximal
  –   O refluxo está associado a cânceres que ocorrem na junção gastroesofágica

Estadiamento:¹³

• O estadiamento inicial e a avaliação de risco devem incluir exame físico, hemograma e diferencial, testes de função renal e hepática, endoscopia e TC com contraste do tórax, abdômen e pelve

      –   A laparoscopia é recomendada para pacientes com doença ressecável
      –   O planejamento multidisciplinar é fortemente recomendado antes de qualquer tratamento ser administrado

Tratamento (padrão de tratamento de primeira linha):^13​

• Para tumores muito iniciais: ressecção endoscópica é apropriada
• Para câncer gástrico em Estágio IB-III: gastrectomia radical é indicada e terapia perioperatória é recomendada
• Para doença metastática:
  –   Combinações duplas ou triplas de platina/fluoropirimidina são recomendadas para pacientes com boa performance com câncer gástrico avançado
  –   Trastuzumabe é recomendado, em conjunto com quimioterapia à base de platina e fluoropirimidina, para pacientes com câncer gástrico avançado positivo para HER2

Câncer de fígado

O câncer de fígado é a terceira forma mais comum de câncer gastrointestinal.⁶ Existem dois subtipos principais: CHC e câncer intra-hepático do ducto biliar. O CHC é o mais comum dos dois, com taxas aumentando globalmente nos últimos 20 anos (e com previsão de aumento contínuo até 2030).¹⁴

Os sintomas comuns incluem: dor, fadiga, perda de peso e síndromes obstrutivas, como ascite e icterícia¹⁵

Os fatores de risco incluem: doença hepática crônica, cirrose hepática e infecção por hepatite.¹⁴

Estadiamento e tratamento: vários sistemas de estadiamento foram desenvolvidos, incluindo o sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). O estadiamento BCLC liga o estágio do tumor, a função hepática, os sintomas relacionados ao câncer e o status de desempenho (PS) a um algoritmo de tratamento com base em evidências:¹⁴

• BCLC A: pacientes com CHC precoce que podem se beneficiar do tratamento ablativo

• BCLC B: pacientes com doença intermediária, para os quais a quimioembolização transarterial (TACE) pode ser indicada

• BCLC C: pacientes com doença avançada, para os quais o inibidor da quinase sorafenibe pode ser adequado

• BCLC D: para pacientes com doença em estágio terminal, os melhores tratamentos de suporte são recomendados (função hepática em estágio terminal; PS do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 3 ou 4)

Câncer de esôfago

Existem dois subtipos principais de câncer de esôfago – carcinoma espinocelular (CEC) e adenocarcinoma. O CEC ocorre com mais frequência nas partes superior e média do trato esofágico, enquanto o adenocarcinoma geralmente ocorre na parte inferior do esôfago, próximo à junção com o estômago.¹⁶

Embora o CEC seja responsável por aproximadamente 90% dos casos de câncer de esôfago, o adenocarcinoma está associado a uma maior taxa de mortalidade. De fato, as taxas de mortalidade por adenocarcinoma já ultrapassaram as de CEC em alguns países.^16,17

Os sintomas comuns incluem: deglutição difícil ou dolorosa, perda de peso progressiva, náuseas, vômitos, perda de apetite, dor no peito e rouquidão¹⁶

Os fatores de risco incluem:¹⁷

• Tabagismo e consumo de álcool para CEC

• Refluxo gastroesofágico crônico e obesidade para adenocarcinoma

O estadiamento deve incluir:¹⁷

• Um exame clínico completo e uma TC do pescoço, tórax e abdômen. Em candidatos à ressecção cirúrgica, a ultrassonografia endoscópica deve ser realizada para avaliar as categorias de tumor T e N; em candidatos a esofagectomia, a Tomografia de Emissão de Pósitrons 18F-fluorodeoxiglicose (18F-FDG-PET) deve ser realizada

• O planejamento multidisciplinar é fortemente recomendado antes de qualquer tratamento ser administrado

Tratamento (padrão de tratamento de primeira linha):¹⁷

• Doença em estágio inicial:
  –   A cirurgia é o tratamento de escolha na doença limitada, e a histologia da doença e o estágio que orientam a escolha da técnica: dissecção endoscópica da submucosa, esofagectomia radical e transtorácica, terapia endoscópica, ressecção endoscópica ou ressecção endoscópica em bloco
  –   Para pacientes que não podem ou não querem se submeter à cirurgia, a quimiorradioterapia combinada é superior à radioterapia isolada

• Doença metastática:​​​​​​​
  –   O tratamento se concentra no tratamento paliativo, com opções (ex., braquiterapia, quimioterapia ou BSC) regidas pela situação clínica

Resumo dos tumores incomuns

Câncer anal

O câncer anal representa apenas 1,5% dos cânceres GI, mas houve um aumento na incidência global nas últimas décadas.¹⁸ O CEC do ânus está fortemente associado à infecção pelo papilomavírus humano (HPV), que representa o agente causador em 80–85% dos casos.¹⁹

Os sintomas comuns incluem: uma massa perianal, úlceras que não cicatrizam, dor, sangramento, coceira, secreção, incontinência fecal e fístulas.¹⁹

Os fatores de risco incluem: Infecção por HPV, relação sexual anal, um grande número de parceiros sexuais ao longo da vida, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, imunossupressão em receptores de transplantes, uso de imunossupressores, um histórico de outros cânceres relacionados ao HPV, doenças autoimunes e tabagismo.¹⁹

O estadiamento deve incluir: RM da pelve ou, se não disponível, ultrassom endoanal. A RM tem boa resolução espacial e contraste, fornecendo informações sobre o tamanho do tumor, extensão local e disseminação. As metástases à distância podem ser avaliadas com TC de tórax e abdômen. A 18F-FDG-PET/TC tem uma alta sensibilidade para identificar linfonodos envolvidos. A biópsia por aspiração com agulha geralmente é realizada apenas para nódulos inguinais clinicamente palpáveis ou aqueles aumentados >10 mm na TC ou RM. A biópsia do linfonodo sentinela pode revelar disseminação micrometastática da doença.¹⁹

Tratamento:

• Para o tratamento inicial da doença local e loco-regional, as combinações de quimiorradioterapia à base de 5-fluorouracil e outros agentes citotóxicos (principalmente mitomicina C) foram estabelecidas como o padrão de tratamento. Uma abordagem multidisciplinar é essencial, envolvendo radioterapeutas, oncologistas, cirurgiões, radiologistas e patologistas. Embora a cirurgia não seja mais considerada a opção terapêutica primária, o papel da cirurgia como tratamento de resgate é geralmente aceito. Lesões pequenas (<2 cm de diâmetro) envolvendo a margem anal e não mal diferenciadas são candidatas à cirurgia, desde que margens adequadas (>5 mm) possam ser obtidas sem comprometer a função esfincteriana¹⁹

• Para o tratamento da doença avançada/metastática, não há consenso sobre o tratamento quimioterápico padrão. A escolha da quimioterapia é muitas vezes influenciada por agentes usados anteriormente no regime inicial de quimiorradioterapia. Pacientes que estão em boa forma, mas não são adequados para cirurgia, geralmente recebem quimioterapia (geralmente com uma combinação de cisplatina e 5-fluorouracil). Outros agentes com atividade relatada em cânceres anais incluem carboplatina, doxorrubicina, taxanos e irinotecano ± cetuximabe, ou combinações deles¹⁹

TNEs GI

são relativamente raras, compreendendo ~2% de todas as malignidades; no entanto, 62–67% dos TNEs ocorrem no trato GI.²⁰

TNEs GI surgem do sistema neuroendócrino difuso e compreendem um grupo heterogêneo de tumores que podem se apresentar com uma variedade de sintomas clínicos.^21,22 Os fatores de risco não estão bem caracterizados, mas a síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 está implicada e associações genéticas e familiares foram observadas.²⁰

As TNEs são amplamente divididas em dois grupos com base no comportamento clínico, histologia e taxa de proliferação:^20,22

• TNEs bem diferenciados (grau baixo a intermediário)

• Carcinoma neuroendócrino mal diferenciado (grau alto)

A tomada de decisão terapêutica se baseia no grau do tumor, expressão do receptor de somatostatina, atividade proliferativa e crescimento do tumor; 12–22% dos pacientes apresentam doença metastática.^20-22 As possíveis opções de tratamento incluem cirurgia, análogos da somatostatina, quimioterapia, sunitinibe, terapia com radionuclídeos do receptor de peptídeo e interferon alfa.²²

GISTs

Os GISTs representam aproximadamente 1% de todos os tumores GI, mas são os tumores mesenquimais mais comuns do trato GI.⁵ Acredita-se que eles cresçam a partir de células intersticiais especializadas de Cajal que funcionam como intermediários semelhantes a marcapassos entre o sistema nervoso autônomo GI e as células musculares lisas, regulando a motilidade GI e a função nervosa autônoma.^5,23

Os GISTs podem ser malignos ou benignos e podem ocorrer em qualquer lugar dentro ou perto do trato GI; eles aparecem com mais frequência no estômago (60%) ou intestino delgado (30%). Eles são geralmente diagnosticados em adultos com idade entre 40–70 anos.^5,23

Algumas pessoas com GISTs podem sentir dor ou inchaço no abdômen, náuseas, vômitos, perda de apetite ou peso. Anemia, fezes pretas e vômitos com sangue também podem ocorrer nos casos em que os GISTs causam sangramento gastrointestinal.²³ Um histórico familiar de GISTs está geralmente associado a doenças mais sintomáticas e a tumores múltiplos (em vez de únicos, “esporádicos”).²³

A formação de GISTs está mais comumente associada a mutações no gene KIT da proteína tirosina quinase (aproximadamente 80% dos casos) e no gene do receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRA; aproximadamente 10% dos casos).²³

O tratamento pode envolver cirurgia e/ou uso de inibidores da tirosina quinase (TKIs), dependendo da extensão da doença e da sensibilidade aos TKIs.⁵