Esta seção considera as características do carcinoma espinocelular avançado/metastático (CEC) do pulmão e os desafios enfrentados em seu tratamento clínico

Características do CEC do pulmão

Os CECs do pulmão são geneticamente complexos e caracterizados por altas taxas de mutação – apenas os melanomas malignos exibem um maior acúmulo de anormalidades genéticas.¹ Um estudo revelou uma média de 360 mutações de éxon, 165 rearranjos e 323 segmentos de alterações de número de cópias por tumor de pulmão CEC.¹ No entanto, as mutações que são comuns e direcionáveis no câncer de pulmão de células não pequenas de adenocarcinoma (CPCNP), como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e o sarcoma de rato Kirsten (KRAS), são raras no CEC.^1,2

Os tumores pulmonares com histologia CEC são geralmente localizados centralmente e encontrados nas principais vias aéreas, possivelmente devido a uma associação com o tabagismo.^3,4 Como resultado, os pacientes podem estar mais sujeitos a sintomas como dispneia, tosse, pneumonia obstrutiva e hemoptise.^3,4 A hemoptise, em particular, evita o uso de alguns dos agentes antiangiogênicos comumente usados para tratar pacientes com CPCNP de adenocarcinoma.⁴

Desafios envolvidos no tratamento clínico de CEC do pulmão

Ao contrário do CPCNP da histologia do adenocarcinoma, há uma falta de alvos oncogênicos medicáveis no CEC do pulmão; alterações recorrentes nos genes da quinase não parecem ser eventos genômicos centrais comuns.⁵ Consequentemente, até recentemente, as opções de terapia sistêmica de primeira linha para o tratamento de pacientes com CEC do pulmão eram limitadas à quimioterapia dupla à base de platina, com resultados modestos de sobrevida.⁵ Apesar de novas classes de agentes terem recebido aprovação para o tratamento de primeira linha de CEC do pulmão nos últimos anos,^6,7 novas opções de tratamento ainda são necessárias.

Desafios adicionais no tratamento de tumores pulmonares de CEC surgem de sua complexidade genética e da alta incidência de comorbidades, como doença pulmonar obstrutiva crônica.^5,8,9

Alvos moleculares investigados em CEC do pulmão

A amplificação e a superexpressão do gene EGFR são comuns em tumores de pulmão CEC, com a superexpressão sendo mais frequentemente observada do que em tumores CPCNP não espinocelulares.^10,11 Outros membros da Família ErbB também são superexpressos no CEC do pulmão, notavelmente o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) e HER3.^4,12,13 Mutações de ativação do EGFR e mutações de genes de outros membros da família ErbB foram identificadas em tumores de pulmão CEC, mas são menos comuns.^5,14–16

O escape imunológico pode desempenhar um papel no desenvolvimento de CEC do pulmão. Duas vias imunológicas principais foram investigadas: a via do receptor de morte celular programada 1 (PD-1)/ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) e a via do antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4)/cluster de diferenciação 28 (CD28).^4,17 Pembrolizumabe, nivolumabe, ipilimumabe e atezolizumabe são inibidores do checkpoint imunológico que podem ser considerados para o tratamento de CEC do pulmão, dependendo dos níveis de expressão de PD-L1, adequação do paciente e status de aprovação local.^6,7

A família de quinases do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) foi estudada extensivamente como possíveis alvos medicáveis no CEC do pulmão.^5,18 A amplificação focal de FGFR1, mutações ativadores recorrentes de FGFR2 e FGFR3 e eventos de fusão FGFR1/3 são frequentes, e estudos relataram amplificações de FGFR1 em 10–15% dos tumores de CEC.^5,19 No entanto, os dados clínicos indicaram que apenas uma minoria de pacientes com amplificação de FGFR1 se beneficiaria de inibidores de FGFR, e mecanismos de resistência mediados por loop de feedback podem reduzir ainda mais a eficácia dos medicamentos que visam essa via.⁵

Outra área de interesse é a inibição do ciclo celular, dada a frequência de alterações nas proteínas de checkpoint G1/S em tumores de CEC.¹⁸ Estudos clínicos com inibidores da quinase dependente de ciclina (CDK) em pacientes com CEC do pulmão estão em andamento.

A pesquisa da Cancer Genome Atlas Research Network também identificou uma ampla gama de alterações genômicas recorrentes que estão atualmente sob investigação como possíveis alvos de medicamentos, incluindo a fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) e as vias de transição mesenquimal-epitelial (MET).^1,4,20

Poucos tumores de CPCNP (e ainda menos tumores de CEC) têm fusões gênicas do receptor de tirosina quinase neurotrófico (NTRK).²¹ A aprovação recente de agentes que têm como alvo tumores sólidos positivos para fusão NTRK (larotrectinibe e entrectinibe) pode abrir uma nova via terapêutica para pacientes com CEC, embora estudos futuros sejam necessários.^22,23

Avanços recentes no tratamento de CEC do pulmão

Em 2016, o anticorpo monoclonal anti-EGFR necitumumabe, em combinação com a quimioterapia de primeira linha, tornou-se a primeira nova terapia a ser aprovada para pacientes que nunca receberam tratamento com CEC do pulmão em 15 anos.^5,24,25 No entanto, o uso de necitumumabe não foi adotado amplamente como um padrão de tratamento, devido à falta de uma melhora clinicamente significativa na sobrevida geral (OS) ou sobrevida livre de progressão (PFS).⁶

Em contraste, imunoterapias (isoladas ou em combinação com quimioterapia) agora são recomendadas no cenário de primeira linha – seu uso pode ser orientado por fatores, como nível de expressão de PD-L1, adequação do paciente, disponibilidade de tratamento e status de aprovação local; combinações de quimioterapia à base de platina também permanecem uma opção neste cenário.^6,7,18

No cenário de segunda linha, as opções para CEC incluem o bloqueador da família ErbB afatinibe*, o inibidor de EGFR erlotinibe, o agente antiangiogênico ramucirumabe em combinação com docetaxel e docetaxel isolado; várias imunoterapias também são aprovadas neste cenário.^6,7

Com esses avanços significativos, os médicos agora têm várias opções de tratamento nas diferentes linhas de terapia.

Questões clínicas atuais em CEC do pulmão

O paradigma de tratamento para CEC metastático avançado do pulmão mudou consideravelmente de regimes à base de quimioterapia para imunoterapias e regimes de quimioimunoterapia.^6,7 O diagnóstico é orientado por biópsias, bem como imunohistoquímica para pequenas amostras, para identificar a histologia, mas há espaço para análises adicionais de biomarcadores para orientar o tratamento personalizado.^5,26 O teste molecular geralmente não é recomendado, a menos que os pacientes sejam não fumantes ou ex-fumantes/fumantes leves (<15 maços‑anos), nesse caso, o tratamento com agentes direcionados à mutação do driver pode ser adequado.⁶ A melhor abordagem para prever o benefício com imunoterapias (com base na expressão de PD-L1, carga mutacional do tumor ou outros marcadores moleculares) ainda não foi determinada.

Para pacientes com CEC do pulmão, a triagem de estudos individuais com base em biomarcadores é demorada e requer uma amostragem de tecido considerável, muitas vezes com uma baixa chance de admissão no estudo subsequente.^27,28 A investigação está em andamento para identificar as maneiras pelas quais os pacientes podem ser alocados para os tratamentos direcionados mais adequados:

• O estudo ALCHEMIST está avaliando terapias adjuvantes com base em biomarcadores em pacientes com CPCNP ressecados de alto risco (pacientes com histologia espinocelular são elegíveis para o estudo de imunoterapia)²⁹

• O estudo National Lung Matrix em andamento usou o sequenciamento de última geração (NGS) para estratificar pacientes com CPCNP em oito medicamentos diferentes, embora os resultados atuais não tenham mostrado sucesso para pacientes com CEC³⁰

• O estudo Lung Master Protocol (Lung-MAP) foi concluído recentemente e usou NGS para colocar pacientes com CEC em subestudos de biomarcadores específicos^27,28

Apesar das mudanças significativas no paradigma de tratamento para CEC do pulmão, bem como a investigação contínua em novas terapias potenciais, uma necessidade não atendida permanece para os pacientes com essa doença. A sequência ideal para administrar imunoterapias, quimioterapia e terapias direcionadas, seja como agentes únicos ou em regimes de combinação e de forma individualizada para cada paciente, permanece uma questão sem resposta para os médicos.^4,25