Esta página fornece uma visão geral da epidemiologia, fatores de risco e apresentação clínica do câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), e apresenta os tópicos que moldam a discussão clínica atualmente.

Epidemiologia, fatores de risco e sobrevida

Epidemiologia

Estima-se que 2,2 milhões de novos cânceres de pulmão são diagnosticados globalmente a cada ano,¹ com o CPPC sendo responsável por aproximadamente 14% deles.² Embora a incidência de CPPC esteja diminuindo nos Estados Unidos, a incidência em mulheres está aumentando.²

Fatores de risco

CPPC está fortemente associado ao tabagismo: quase todos os pacientes que desenvolvem CPPC têm um histórico de exposição intensa ao tabaco.³ Além de reduzir o risco de desenvolver CPPC, a cessação do tabagismo demonstrou aumentar a taxa de sobrevida em 5 anos em 34% em pacientes com CPPC localizado.⁴ A incidência de CPPC varia geograficamente e está intimamente ligada aos hábitos de fumar.⁵ A incidência de CPPC está diminuindo com o declínio das taxas de tabagismo e mudanças nos hábitos de tabagismo em alguns países ocidentais.³ Outros fatores de risco para CPPC incluem exposição ao radônio, éteres halogenados, arsênio, amianto, cromo, hidrocarbonetos poliaromáticos e cloreto de vinila.³

Sobrevida

No geral, a taxa de sobrevida de 5 anos para CPPCs (todos os estágios) é de 7%.⁶ A sobrevida depende do estágio do diagnóstico, e apenas um terço dos pacientes são diagnosticados com doença localizada, onde a cura é o objetivo do tratamento.⁵

Devido ao curso agressivo da doença, os programas de triagem provavelmente não reduzirão a mortalidade da doença e, portanto, a prevenção do tabagismo continua sendo a intervenção mais importante para diminuir a mortalidade.⁵

Sobrevida relativa de 5 anos para CPPC por estágio no diagnóstico⁶

Apresentação e diagnóstico

Apresentação

Os sintomas de CPPC incluem:³

• Tosse

• Sibilos

• Dispneia

• Pneumonia pós-obstrutiva

Pacientes com extensão regional da doença podem apresentar rouquidão vocal, dor no peito ou na garganta, disfagia ou síndrome da veia cava superior. Pacientes com doença metastática podem apresentar dor abdominal, dor óssea, náusea, vômito, anorexia, perda de peso ou déficits neurológicos focais. Finalmente, pacientes em qualquer estágio podem apresentar síndromes paraneoplásicas.³

Diagnóstico

O diagnóstico do CPPC se baseia na morfologia: células pequenas uniformes, redondas a fusiformes, citoplasma esparso, alto índice mitótico e áreas necróticas.⁵ A imunohistoquímica pode ser usada para confirmar o diagnóstico com os seguintes marcadores: sinaptofisina, cromogranina A, CD56, fator de transcrição da tireoide 1 e MIB-1.⁵

As biópsias podem ser obtidas por broncoscopia, mediastinoscopia, ultrassonografia endobrônquica, ultrassonografia endoscópica, punção aspirativa transtorácica ou toracoscopia.⁵ A biópsia de uma lesão metastática também permite o estadiamento patológico.

Estadiamento

O estadiamento completo de CPPC inclui:²

• Histórico médico e exame físico

• TC (com contraste intravenoso) do tórax/abdômen

• Imagens do cérebro por RM/TC com contraste

O regime da Veterans Administration Lung Study Group tem sido usado historicamente para definir a extensão da doença. Nesse regime, doença em estágio limitado é definida como doença que está confinada a um campo de radiação dentro do hemitórax ipsilateral, enquanto a doença em estágio avançado se estende além do hemitórax ipsilateral (incluindo derrame pleural ou pericárdico maligno ou metástases hematogênicas). As diretrizes da NCCN adotam atualmente uma abordagem combinada usando o regime VA junto com o sistema de estadiamento TNM mais recente do American Joint Committee on Cancer.²

Tratamento clínico

Embora o CPPC seja altamente sensível à quimioterapia e radioterapia iniciais (a taxa de resposta inicial à quimioterapia é de 60─70%), a maioria dos pacientes apresenta recidiva em um ano e, posteriormente, morre de doença recorrente.^2,3,7 Pacientes com CPPC que continuam a fumar apresentam maior toxicidade durante o tratamento e menor sobrevida.²

Ao contrário do câncer de pulmão em geral, a triagem de pacientes de alto risco pode não reduzir o número de pacientes com diagnóstico de CPPC em estágio avançado devido à sua disseminação hematogênica precoce.⁶

Tratamento de CPPC em estágio limitado

Em pacientes com CPPC em estágio limitado, o objetivo do tratamento é a erradicação do tumor com quimioterapia associada à radioterapia torácica.² Etoposídeo mais cisplatina é o regime de quimioterapia de combinação inicial mais comumente usado. A cirurgia só é recomendada para certos pacientes com CPPC ressecável cirurgicamente em estágio I a IIa, e a radioterapia ablativa estereotáxica (SABR) pode ser uma opção para certos pacientes com CPPC em estágio I a IIa clinicamente inoperável.² A quimioterapia adjuvante é usada para pacientes que foram submetidos a ressecção cirúrgica ou SABR para doença em estágio inicial.²

Tratamento de doença em estágio avançado

A maioria dos pacientes (60‒70%) tem doença em estágio avançado no momento do diagnóstico.⁷ A terapia sistêmica pode aliviar os sintomas e prolongar a sobrevida na maioria dos pacientes com doença avançada, mas a sobrevida em longo prazo é rara.² A radioterapia pode ser usada em certos pacientes para atenuar os sintomas.²

A quimioterapia à base de platina em combinação com etoposídeo tem sido o padrão de tratamento por quase 30 anos para doença avançada, com taxas de sobrevida permanecendo bastante consistentes entre os estudos (mediana de 9–11 meses), mesmo em estudos de primeira linha recentes.^2,8 Há uma preferência pela carboplatina em relação à cisplatina devido à sua eficácia equivalente e perfil de toxicidade mais tolerável.² Recentemente, esse padrão mudou, pois dois estudos relataram uma vantagem de sobrevida geral (OS) de 2–3 meses com terapia anti-PD-L1 em combinação com quimioterapia à base de platina mais etoposídeo.² A adição de atezolizumabe à quimioterapia melhorou a sobrevida no estudo IMpower133 (OS mediana: 12,3 vs. 10,3 meses; p=0,0154),⁹ e a adição de durvalumabe à quimioterapia melhorou a sobrevida no estudo CASPIAN (OS mediana: 12,9 vs. 10,5 meses; p=0,0032).¹⁰

As metástases intracranianas ocorrem em >50% dos pacientes com CPPC. A irradiação craniana profilática ou a imagem de supervisão do cérebro são opções para pacientes com doença em estágio avançado e uma boa resposta à terapia sistêmica inicial.²

Terapia sistêmica subsequente

As opções de tratamento para pacientes com recidiva nos primeiros 6 meses após a terapia primária incluem uma variedade de agentes quimioterápicos, lurbinectedina (um inibidor da RNA polimerase II – hiperativado no CPPC) e imunoterapia com um inibidor de PD-1.2 A entrada em estudos clínicos pode ser outra opção neste cenário.2 Pacientes recidivantes tratados com terapia sistêmica subsequente têm uma sobrevida média de 4-5 meses.2 Pacientes com recidiva mais de 6 meses após o tratamento de primeira linha devem ser tratados com seu regime original ou lurbinectedina.²

Tópicos relevantes sobre CPPC

Imunoterapia no CPPC

Dada a grande necessidade não atendida de melhorar a sobrevida de pacientes com CPPC, tem havido um grande interesse na imunoterapia. Os estudos comparativos no cenário de primeira linha são desafiadores devido à alta taxa de resposta com a quimioterapia inicial.¹¹ No entanto, após as aprovações da FDA, as diretrizes da NCCN recomendaram os seguintes regimes como opções preferenciais de terapia de primeira linha para CPPC de estágio avançado:²

• Atezolizumabe mais carboplatina e etoposídeo

• Durvalumabe mais carboplatina e etoposídeo

• Durvalumabe mais cisplatina e etoposídeo

As diretrizes da NCCN também incluem o inibidor do checkpoint imunológico (ICI) nivolumabe como uma opção de terapia subsequente.² Um estudo clínico de Fase III recente descobriu que pembrolizumabe de primeira linha mais quimioterapia à base de platina e etoposídeo melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão de pacientes com CPPC; no entanto, essa combinação não foi aprovada e ainda não é considerada nas diretrizes de tratamento.¹²

O uso de ICIs, como atezolizumabe ou durvalumabe, no CPPC ainda apresenta desafios devido ao seu benefício de sobrevida relativamente limitado de aproximadamente 2 meses adicionais em comparação com o regime de quimioterapia padrão anterior.^9,10 As taxas de resposta no cenário de primeira linha permanecem consistentes em 60─64% com ou sem ICIs.⁹

Além disso, nenhum biomarcador preditivo consistente de resposta a ICIs foi identificado no CPPC. Em muitos tumores sólidos, uma carga mutacional tumoral (TMB) elevada está associada a uma eficácia melhorada de ICIs. O TMB também foi maior em pacientes com CPPC que obtiveram melhor resposta ao nivolumabe (com ou sem ipilimumabe), destacando sua utilidade como preditor no CPPC.¹³ No entanto, a expressão de PD-L1 em CPPC é tipicamente baixa ou ausente, e nenhuma associação foi encontrada entre a expressão de PD-L1 e TMB.¹³

Estudos clínicos em andamento e futuros avaliarão os cenários de tratamento que ainda não foram testados com ICIs, como o cenário de manutenção em pacientes com doença em estágio limitado e combinações de teste de ICIs com novas terapias direcionadas.¹⁴ Além dos ICIs, as futuras estratégias de tratamento com base imunológica em potencial incluem células T receptoras de antígeno quimérico (CAR), engajadores de células T biespecíficas, vírus oncolíticos, abordagens com base em vacinas e agentes de ativação imunológica, como agentes de moléculas pequenas PD-1/TIM-1.^7,11,14,15

Potencial para terapia direcionada no CPPC

O CPPC é caracterizado pela perda dos supressores de tumor TP53 (75─90% dos pacientes) e RB1 (quase 100%) e pela deleção 3p frequente.⁷ Aumento da expressão de c-KIT, amplificação de genes da família MYC e perda de PTEN também foram descritos.⁷ Além disso, a superexpressão das proteínas de reparo de DNA poli(ADP-ribose) polimerase 1 (PARP1), checkpoint quinase 1 (Chk1) e potenciador da subunidade do complexo repressivo Polycomb 2 zeste 2 (EZH2) parece ocorrer independentemente de alterações nos genes correspondentes.⁷

Ao contrário do câncer de pulmão de células não pequenas, no qual grandes avanços foram feitos usando terapias direcionadas, existem poucos medicamentos direcionados aprovados para CPPC. O inibidor da tirosina multiquinase anlotinibe atingiu um aumento na sobrevida livre de progressão e OS em pacientes pré-tratados intensamente em estudos de Fase II. Atualmente, o anlotinibe apenas está aprovado para CPPC na China; será necessária uma validação adicional antes de qualquer aprovação futura em potencial na Europa ou nos EUA.^15,16

A caracterização de potenciais alvos de medicamentos e vias ativadas é necessária para melhorar os resultados para pacientes com CPPC, que podem então traduzir os alvos de medicamentos mais promissores em tratamentos para a clínica. Também é necessário compreender melhor o que impulsiona a resistência terapêutica no CPPC recorrente.⁷

No entanto, o CPPC é difícil de estudar devido à disponibilidade limitada de amostras de tumor suficientemente substanciais para o perfil molecular. Isso ocorre porque a ressecção cirúrgica raramente é uma opção terapêutica, levando a uma dependência de amostras de biópsia diagnóstica, que muitas vezes são pequenas e necróticas.¹⁴ Outras barreiras ao progresso no CPPC incluem a falta de modalidades de detecção precoce, a complexidade molecular do CPPC e o rápido ritmo de progressão da doença.⁷

Possíveis novas abordagens terapêuticas direcionadas em CPPC incluem inibidores de PARP e medicamentos direcionados a tumores amplificados ou direcionados por MYC, como a quinase aurora ou inibidores de bromodomínio.⁷ O ligante Notch inibitório DLL3 também representa um alvo interessante devido à sua alta expressão em CPPC.¹¹

Um estudo recente classificou os tumores de CPPC em 4 subtipos moleculares e identificou possíveis abordagens terapêuticas. Todos os subtipos responderam a ICIs, mas um em particular, CPPC-I, se beneficiou mais. Os tumores CPPC-I tinham uma assinatura gênica inflamada com alta expressão de genes relacionados ao sistema imunológico. Os tumores CPPC-I também apresentaram os maiores infiltrados imunológicos totais, que incluíram células T, células NK e macrófagos. Uma confirmação adicional da validade desses subtipos em estudos clínicos pode representar a primeira seleção de biomarcador molecular para CPPC e pode abrir a porta para terapias personalizadas.