Avanços recentes em tratamentos para CPCNP avançado/metastático

Direcionando mutações drivers em CPCNP

Um dos avanços mais significativos no tratamento de CPCNP avançado/metastático foi a introdução de medicamento personalizado por meio da identificação e direcionamento de mutações drivers.^5,6 Vários fatores moleculares foram identificados que representam biomarcadores preditivos fortes e servem como alvos terapêuticos. As diretrizes sugerem que todos os pacientes com adenocarcinoma avançado devem ser testados quanto à presença de: mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (ocorrendo em 10–20% dos pacientes caucasianos e com maior prevalência em pacientes asiáticos); rearranjos envolvendo linfoma quinase anaplásico (ALK; 2–5%); e rearranjos de ROS1 (1–4%). O teste para esses biomarcadores agora é considerado obrigatório em muitos países europeus.^5,6 O teste molecular da mutação BRAF  V600E (encontrada em aproximadamente 2% dos casos) está se tornando mais difundido, uma vez que os inibidores de BRAF/MEK são aprovados para populações selecionadas de pacientes.^5,6NTRK1 também surgiu como um alvo com tratamentos aprovados em muitos países europeus.^5,6 Mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) e MET, e fusões envolvendo RET são alvos em evolução.^5,6

Os inibidores da tirosina quinase (TKIs) que têm como alvo as mutações de EGFR ou o rearranjo de ALK são considerados o padrão de tratamento no tratamento de primeira linha de pacientes cujos tumores apresentam essas mutações, que ocorrem com mais frequência no CPCNP não espinocelular.^5,6 Foi relatada resistência adquirida aos TKIs do EGFR de primeira e segunda geração, dos quais o mecanismo mais comum é a mutação T790M. A disponibilidade de TKIs de terceira geração direcionados à mutação de resistência do EGFR T790M sustenta seu uso como tratamento de primeira linha (com base nos dados de estudos clínicos); ou sustenta o reteste molecular após a progressão da doença em um TKI do EGFR de primeira ou segunda geração.^5,6 

Pacientes com CPCNP sem mutações de driver direcionáveis

Para pacientes com tumores CPCNP que não apresentam mutações driver, avanços recentes em várias linhas de tratamento incluíram agentes que inibem a angiogênese, bem como imunoterapias que têm como alvo o receptor de morte celular programada 1 (PD-1) ou ligante de morte celular programada 1 (PD-L1).^5,6

Tratamentos personalizados para pacientes com CPCNP

Adaptando algoritmos de tratamento para pacientes individuais

O número de opções de tratamento para pacientes com CPCNP avançado/metastático aumentou e os pacientes agora podem receber várias linhas sequenciais de terapia neste estágio da doença.⁷

Com o número crescente de opções de tratamento, surgiu a necessidade de personalizar o tratamento para garantir que a melhor terapia seja escolhida para cada paciente individual no momento certo: os algoritmos de tratamento devem equilibrar o benefício de oferecer as terapias mais eficazes primeiro com a necessidade de reservar opções eficazes para as linhas posteriores.⁷ Assim como o perfil genético do tumor, muitos outros fatores precisam ser considerados, como a idade do paciente, seu estado geral de saúde, a presença ou ausência de metástases cerebrais e suas preferências de tratamento. Uma quantidade crescente de evidências está agora disponível para sustentar a tomada de decisão clínica em subgrupos de pacientes com CPCNP, como pacientes idosos^5,6,8 e pacientes com metástases cerebrais.^5,6,9

Com relação ao estado geral de saúde de um paciente, para aqueles com um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (PS ECOG) de 2, a quimioterapia aumenta a sobrevida e melhora a qualidade de vida relacionada à saúde em comparação com os melhores tratamentos de suporte (BSC).⁷ PS ECOG insatisfatório (3 ou 4) pode ser causado por alta carga tumoral e pode melhorar com o tratamento ou ser resultado de comorbidades. Para esses pacientes, o BSC é a opção de primeira linha preferida na ausência de alterações de sensibilização documentadas, como mutações do EGFR, rearranjos ALK ou ROS1, mutações BRAF  V600 ou fusões RET ou NTRK.^5,6

O futuro do tratamento personalizado no CPCNP

Apesar dos avanços nas opções de tratamento e do fato de que o tratamento pode ser personalizado para cada paciente até certo ponto, ainda há muito espaço para melhorias. Embora as terapias direcionadas ao EGFR e ALK sejam eficazes, uma proporção de pacientes com  adenocarcinoma e a grande maioria dos pacientes com doença espinocelular não têm tumores que carregam essas mutações condutoras.^5,6 Além disso, embora a imunoterapia tenha sido aclamada como uma mudança na prática, nem todos os tumores respondem a essa classe de tratamento e quase todos os pacientes recidivam mais cedo ou mais tarde.¹⁰ Mais pesquisas são necessárias para identificar claramente quais subgrupos de pacientes se beneficiarão mais com novos tratamentos, como imunoterapias, e quais são as opções de tratamento ideais quando esses novos tratamentos não são bem-sucedidos.

O futuro do diagnóstico molecular no CPCNP

Junto com os tratamentos direcionados a mutações específicas, também precisamos desenvolver técnicas de diagnóstico para identificar essas mutações em pacientes. Idealmente, um teste diagnóstico deve ser sensível, não invasivo e rápido o suficiente para informar uma decisão de tratamento. A biópsia líquida é uma dessas técnicas: amostras de plasma, em vez de amostras de tumor, podem ser analisadas quanto à presença de mutações com base em novas técnicas inovadoras, como sequenciamento de última geração e reação em cadeia da polimerase de gotículas digitais (ddPCR).¹¹

O Dr. Patrick Pauwels, PhD, explica como a ddPCR pode ser usada como uma ferramenta de diagnósticos para detectar mutações do EGFR de pontos quentes em pacientes com CPCNP. Filmado em outubro de 2019.

Principais fatores na tomada de decisão clínica no CPCNP avançado/metastático

De acordo com as diretrizes estabelecidas, as decisões de tratamento para pacientes com CPCNP avançado devem se fundamentar na histologia do tumor e na presença ou ausência de alterações genéticas importantes.^6,5

Teste molecular para mutações drivers direcionáveis

As alterações de driver que ocorrem com mais frequência para as quais os tratamentos direcionados estão disponíveis (mutações do EGFR, translocação de ALK e ROS1 e mutações BRAF  V600) são frequentemente mutuamente exclusivas, o que resultou em um algoritmo de tratamento bem definido para esses pacientes.^5,6

Histologia do tumor e fatores de estilo de vida

A histologia pode desempenhar um papel na decisão de oferecer o teste molecular: por exemplo, embora o teste de EGFR seja necessário para pacientes com adenocarcinoma, não é considerado benéfico para pacientes com carcinoma espinocelular, a menos que eles nunca tenham fumado ou ex-fumantes leves.^5,6 Da mesma forma, o teste de rearranjos de ALK só é recomendado para pacientes com CPCNP não espinocelular.^5,6

Considerações para imunoterapias

Com relação à imunoterapia, uma vez que nem todos os pacientes respondem aos inibidores de PD-1/PD-L1, o uso de um biomarcador preditivo validado seria inestimável para auxiliar nas decisões de tratamento.^5,6 No entanto, um teste de imunohistoquímica (IHC) universal PD-L1 para selecionar pacientes para terapia de PD-1/PD-L1 ainda não está disponível, e os resultados de teste negativos nem sempre são considerados suficientes para excluir pacientes de imunoterapias.^5,6 Os níveis de expressão de PD-L1 associados ao benefício clínico variam entre os diferentes inibidores de checkpoint imunológico aprovados e entre as linhas de tratamento; diferentes clones de anticorpos IHC, protocolos de coloração, sistemas de pontuação e valores de corte foram usados nos ensaios principais para imunoterapias.¹²

Permanecem questões sobre como selecionar os pacientes que obteriam mais benefícios da imunoterapia e como avaliar a resposta de forma precisa e consistente.¹²   Independentemente disso, as diretrizes recomendam que todos os pacientes com CPCNP avançado recém-diagnosticado sejam testados para o status de PD-L1 por IHC; embora o teste possa não ser necessário para o tratamento de segunda linha com certos regimes.^5,6 Várias medidas de carga mutacional do tumor, que foram validadas em um estudo clínico prospectivo, estão sendo exploradas, e a avaliação da inflamação do tumor também é de interesse.^6,5

Pesquisas adicionais sobre biomarcadores ajudarão os médicos a estabelecer a sequência ideal de terapias (particularmente no ambiente pós-imunoterapia).^5,6