Visão Geral
SPIOLTO® (tiotrópio/olodaterol) no dispositivo RESPIMAT® é indicado para pacientes com DPOC nos graus moderado, grave e muito grave. A broncodilatação dupla atende de forma mais eficaz pacientes sintomáticos, especialmente nos quesitos de hiperinsuflação, resistência à atividade física, qualidade de vida e dispneia[1,2].
A sinergia farmacológica do tiotrópio, LAMA, juntamente ao olodaterol, LABA que proporciona uma broncodilatação mais rápida e alívio sintomático, disponíveis no dispositivo RESPIMAT®, que através de sua névoa suave, oferece maior deposição pulmonar do que os dispositivos inalatórios de pó seco e sem necessidade de alto esforço inalatório.1-6
As diretrizes de tratamento recomendam que tanto a molécula como o dispositivo inalatório devem ser levados em consideração na prescrição de um broncodilatador de longa duração, já que os dispositivos dos medicamentos também apresentam diferenças relevantes. No Brasil, temos LAMA+LABAs disponíveis em dispositivos inalatórios na forma de pó seco (DPI) e na forma de névoa suave (SMI).6-10 A capacidade inspiratória do paciente é um fator primordial na escolha do dispositivo5,6. Sabe-se que as medicações em pó seco geralmente são disponibilizadas na forma micronizada, associadas à outras partículas transportadoras/carreadoras (geralmente a lactose) que evitam a agregação.11
Dessa maneira, para que a medicação seja biodisponibilizada de maneira adequada, o dispositivo de pó seco, por apresentar alta resistência intrínseca, gera um turbilhonamento no fluxo de ar suficiente para que ocorra a dissociação da partícula transportadora e consequente disponibilização da molécula. Para que ocorra o uso adequado do DPI, o paciente deve realizar uma inspiração rápida, vigorosa e constante.7-13 A técnica inalatória é extremamente importante, pois sua realização inadequada compromete tanto a eficácia), como a deposição do fármaco (menor deposição pulmonar e maior deposição na orofaringe).7-13
Muitos pacientes com DPOC, principalmente aqueles com função pulmonar mais comprometida (VEF1 <50%) e com PIFR <60L/min, não apresentam capacidade inspiratória suficiente para realizar a técnica adequada para que a medicação em pó seco alcance as vias aéreas inferiores e, assim, a resposta terapêutica esperada pode não ser alcançada.7-13
Já o dispositivo Respimat® em névoa suave, devido ao seu mecanismo intrínseco, não possui necessidade de esforço inspiratório para ativação. Dessa forma, pode ser utilizado por qualquer paciente, independentemente da sua capacidade inspiratória. É um inalador sem propelente, portanto menor impacto ambiental, com alta fração de partículas finas e associado a uma névoa de longa duração (>1,5s), facilitando a inalação do medicamento e proporcionando uma maior deposição nas vias aéreas de pequeno calibre. Adicional e concomitantemente, o Respimat® também oferece uma menor deposição do medicamento na orofaringe e maior deposição pulmonar quando comparado a inaladores MDI (inalador pressurizado dosimetrado) ou DPI (inalador de pó seco).7-13
Respimat®, por apresentar um bocal de 10,2mm, possui a menor resistência intrínseca entre os principais dispositivos inalatórios.1,7-13 As aberturas menores dos DPIs são necessárias para que se gere o fluxo com alta pressão, possibilitando o turbilhonamento da medicação na sua aspiração, já abordado anteriormente; entretanto, vale lembrar que pacientes com potencial impedimento para gerar tal fluxo podem apresentar dificuldade para aspirar e, portanto, não lograrem êxito na inalação do medicamento.1,7-13
Importante
Idade:
A partir de 18 anos
Monoterapia:
Sim
Terapia em Combinação:
Sim
Mecanismo de Ação
A combinação do tiotrópio ao olodaterol proporciona uma broncodilatação aditiva, devido aos seus diferentes mecanismos de ação sobre receptores-alvo nos pulmões com efeito sinérgico e sustentado[1,2].
O tiotrópio é um agente farmacológico classificado como LAMA (long acting muscarinic antagonist – antagonista muscarínico de longa duração) que atua na via colinesterásica, ou muscarínica, bloqueando parcialmente sua atividade com vistas à redução multialvo de componentes patológicos envolvidos na sintomatologia e progressão da DPOC, como produção de muco, contração das células musculares lisas e manutenção do tônus inflamatório. Os seus efeitos broncoprotetores foram dose-dependentes e duraram por mais de 24 horas [1,3]. Por sua vez, o olodaterol é classificado como um LABA (long acting beta-2 agonist – agonista beta-2 de longa duração) que age através do sistema adrenérgico promovendo relaxamento da musculatura lisa do território pulmonar. A ativação destes receptores nas vias aéreas resulta em uma estimulação da adenilciclase intracelular, que induz a broncodilatação pelo relaxamento das células da musculatura lisa das vias aéreas. O olodaterol possui é um LABA com um rápido início de ação e com duração de efeito em mais de 24 horas [1,3].
Armazenamento e Validade
Armazenamento:
Mantenha em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C). Não congelar.
Validade:
O prazo de validade de SPIOLTO® é de 24 meses a partir da data de fabricação. Descartar após 3 meses da inserção do frasco inalador RESPIMAT®.
Instrução de Uso
Preparar para uso pela primeira vez: Remover a base transparente do frasco, inserir o frasco inalador, retornar a base transparente, virar o frasco, abrir a tampa e pressionar (repetir a ação 3x); Uso diário: (V) virar a base transparente na direção das setas do rótulo até ouvir um clique - meia volta (A) abra a tampa até que este fique travada completamente na posição aberta, coloque o bocal em torno dos lábios sem cobrir as entradas laterais de ar (P) pressione e inspire lentamente. Prender a respiração por 10 segundos ou por quanto tempo for confortável (T) tampe e repita a ação.
Dosagem
Dosagem Padrão:
Cada puff libera 2,5 mcg de tiotrópio e 2,5 mcg de olodaterol
Quantidade:
1 vez ao dia. Inalar 2 acionamentos consecutivos.
Modificação de Dosagem:
Dosagem fixa
Indicação
Indicado Para
SPIOLTO® é indicado para o tratamento de manutenção de longa duração de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) moderada, grave e muito grave (incluindo bronquite crônica e enfisema pulmonar), para reduzir a obstrução do fluxo de ar, melhorar a qualidade de vida, reduzir a dispneia associada e melhorar a tolerância ao exercício.
Não Indicado Para
Todos os LABAs são contraindicados em pacientes com asma sem o uso de uma medicação de controle de asma a longo prazo. SPIOLTO® não é indicado para o tratamento da asma. SPIOLTO® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao tiotrópio ou ao olodaterol, ou a qualquer um dos excipientes. SPIOLTO® também é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à atropina ou seus derivados, por exemplo, ipratrópio ou oxitrópio.
Efeitos colaterais
Importante
Efeitos cardiovasculares clinicamente significativos e fatalidades associadas ao uso excessivo de medicamentos simpaticomiméticos inalados. Reações de hipersensibilidade imediata após a administração de SPIOLTO®. SPIOLTO® pode provocar broncoespasmo paradoxal com risco de vida. O olodaterol pode produzir efeitos cardiovasculares clinicamente significativos em alguns pacientes. Agonistas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significativa em alguns pacientes. A inalação de doses elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos pode aumentar a glicemia. Morte relacionada com asma: o risco aumentado de morte relacionada com a asma é considerado um efeito de classe de agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração, incluindo o olodaterol, um dos componentes ativos do SPIOLTO®.
Contra Indicações
É preferível evitar o uso de SPIOLTO® durante a gravidez. SPIOLTO® não deve ser utilizado em mulheres que estejam amamentando a menos que o benefício esperado supere qualquer possível risco para o bebê.
Interação com Outras Drogas
Potenciais alterações com agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração, beta 2-adrenérgicos de curta ação e cetoconazol.
Eficácia & Segurança
Estudos de SPIOLTO®
A eficácia clínica de SPIOLTO® (tiotrópio/olodaterol) foi avaliada em uma série de estudos clínicos denominada TOviTO® [14,15].
TOviTO®
O guarda-chuva de estudos TOviTO® envolve uma série de ensaios clínicos com mais de 16.000 pacientes [14]. Veja abaixo o resumo dos principais estudos:
Estudo TONADO
Buhl e colaboradores no estudo TONADO avaliaram a eficácia e a segurança da combinação de dose fixa (CDF) de tiotrópio + olodaterol em comparação à terapia com os monocomponentes para o tratamento de pacientes com a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a muito grave, através de dois ensaios clínicos de fase III, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e em grupos paralelos por 52 semanas.14
No total, 5.162 pacientes foram randomizados para receber 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol CDF, 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol CDF; ou os monocomponentes: 2,5mcg de tiotrópio, 5mcg de tiotrópio e 5mcg de olodaterol.14
O desfecho primário foi a área sob a curva de 0 a 3 horas (AUC0-3) do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e a pontuação total do questionário St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) em 24 semanas.14
As duas CDF melhoraram a AUC0-3 VEF1 em comparação com os monocomponentes nos dois estudos. A combinação de dose fixa de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol apresentou grande melhora na pontuação total no questionário SGRQ em relação aos monocomponentes.14
Estes estudos demonstraram melhorias significativas na função pulmonar e na qualidade de vida diária com CDF de tiotrópio + olodaterol uma vez ao dia, em comparação com os monocomponentes durante 1 ano no tratamento das DPOC moderada a muito grave.14
Estudo VIVACITO
Neste estudo, Beeh e colaboradores investigaram os efeitos na função e no volume pulmonar em 24h dos pacientes com DPOC. O estudo foi realizado através dos efeitos da terapia diária com a combinação de dose fixa (CDF) do tiotrópio e olodaterol.15
O estudo consistiu em um ensaio clínico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com cross-over dos pacientes.15
Os pacientes receberam quatro das seguintes seis opções de tratamento por 6 semanas cada: placebo, 5mcg de olodaterol, 2,5mcg de tiotrópio, 5mcg de tiotrópio, CDF de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol e CDF de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol via dispositivo Respimat.15
O desfecho primário foi o AUC0-24 VEF1 após 6 semanas de tratamento. Os desfechos secundários foram AUC0-12 VEF1 e AUC012-24 VEF1. Outros desfechos consideraram o volume do pulmão através da medição por pletismografia corporal pico e vale do VEF1 e a incidência de efeitos adversos.15
Como resultado, foi observada uma melhora significativa do AUC0-24 VEF1 com o tratamento com as CDF de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol (diferença de 0,280L versus placebo, de 0,115L versus olodaterol, 0,127L versus tiotrópio, p<0,0001 para todas as comparações) e de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol em comparação com placebo e as monoterapias, após 6 semanas de tratamento (Figura 2).15
Estudo MORACTO
O’Donell e colaboradores avaliaram os efeitos da CDF de tiotrópio e olodaterol na capacidade inspiratória e no tempo de resistência ao exercício em pacientes com DPOC moderada a grave através de dois estudos replicados, randomizados, duplo-cego, de 6 semanas de duração e com cruzamento incompleto.16
Para cada paciente, 4 dos 5 tratamentos foram administrados diariamente durante 6 semanas, com intervalo de 21 dias entre os tratamentos: CDF de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol ou 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol; 5mcg de tiotrópio; 5mcg de olodaterol; ou placebo via dispositivo Respimat.16
Os desfechos primários foram a capacidade inspiratória antes da prática de exercícios e o tempo de resistência ao exercício durante teste ergométrico até a limitação dos síntomas.16
Foram tratados 295 pacientes no estudo MORACTO 1, e 291 no estudo MORACTO 2. As CDF de tiotrópio + olodaterol proporcionou melhora significativa na capacidade inspiratória em comparação com o placebo e com as monoterapias. Além disso, foram observadas também melhorias no tempo de resistência do exercício em comparação ao placebo e a intensidade do desconforto respiratório foi reduzida após as duas doses da CDF de tiotrópio e olodaterol em comparação ao placebo.16
A combinação de tiotrópio com olodaterol promoveu melhora na hiperinflação do pulmão versus placebo e melhora estatisticamente significativas versus as monoterapias. A CDF também mostrou melhora na dispneia e tolerância ao exercício versus placebo, mas não consistentemente versus as monoterapias.16
Estudo TORRACTO
Maltais e colaboradores avaliaram os efeitos da CDF de tiotrópio + olodaterol em comparação com placebo no tempo de resistência ao exercício em bicicleta ergométrica e caminhada em velocidade constante em pacientes com DPOC após 12 semanas de tratamento.17
O TORRACTO foi um estudo de fase III, com duração de 12 semanas, duplo-cego, de grupos paralelos e controlado por placebo. Foram avaliados os efeitos da administração diária da combinação de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol ou 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol no tempo de resistência ao exercício com bicicleta ergométrica após 6 e 12 semanas de tratamento, em comparação com placebo.17
Foi observada uma melhora estatisticamente significativa no tempo de resistência ao exercício após 12 semanas (desfecho primário) com o tratamento com a combinação de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol (14% versus placebo, p = 0,02).17 Foi observada também melhora no teste de resistência durante a caminhada em ambas as combinações de CDF (21%, p = 0,055 para CDF 5/5mcg e 21%, p = 0,056 para CDF 2,5/5mcg) em comparação com o placebo após 12 semanas (Figura 3).17
Os autores concluíram que a combinação de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol melhorou o tempo de resistência ao andar de bicicleta em comparação placebo, com forte tendência para melhorar o tempo de resistência ao exercício durante a caminada.17
Estudo ENERGITO
Beeh e colaboradores, no estudo ENERGITO avaliaram o efeito sobre a função pulmonar do tratamento diário com a CDF de tiotrópio + olodaterol uma vez ao dia versus o tratamento com a CDF de salmeterol + propionato de fluticasona duas vezes ao dia em pacientes com DPOC moderada a grave.18
Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, double-dummy, com 4 tratamentos e crossover no qual os participantes receberam a combinação de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol ou 5mcg de tiotrópio + 5mcg olodaterol uma vez ao dia através do dispositivo Respimat; e a combinação de 50mcg de salmeterol + 500mcg de propionato de fluticasona através do dispositivo Accuhaler, durante 6 semanas.18
O desfecho primário foi a alteração no VEF1 pela AUC0-12 em relação ao basal após 6 semanas.18
As CDFs de tiotrópio + olodaterol demonstraram melhora estatisticamente significativa na VEF1AUC0-12 em comparação com a combinação de salmeterol + propionato de fluticasona (melhora em relação ao basal de 317 mL e 295 mL com CDF 5/5mcg e 2,5/5mcg e 188 mL and 192 mL com salmeterol + fluticasona 50/500mcg e 50/250mcg, respectivamente) e foram superiores também nos desfechos secundários da função pulmonar (Figura 4).18
Os autores concluem que o uso diário da CDF de tiotrópio + olodaterol em pacientes com DPOC moderada a grave proporcionou melhora na função pulmonar em comparação ao tratamento com a CDF de salmeterol + propionato de fluticasona, 2 vezes ao dia. A dupla broncodilatação pode ser considerada para otimizar a função pulmonar em pacientes que necessitam de tratamento de manutenção para a DPOC.18
Estudo OTEMTO
Singh e colaboradores investigaram através do estudo clínico OTEMTO (1 e 2) os efeitos da combinação de tiotrópio + olodaterol na função pulmonar e na qualidade de vida em comparação ao placebo em pacientes com DPOC moderada a grave.19
Foram realizados dois ensaios replicados, duplo-cegos, com grupos paralelos, randomizados, nos quais os pacientes receberam as combinações de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol e 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol, 5mcg de tiotrópio e placebo por 12 semanas através do dispositivo Respimat. Os desfechos primários foram a pontuação total do questionário St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) e o volume expiratório forçado em 1s (VEF1) e o comportamento da área sob a curva de 0 a 3h (AUC0-3).19
Nos estudos OTEMTO 1 e 2 a CDF de 5mcg de tiotrópio e 5mcg de olodaterol aumentou o escore SGRQ total em 4,89 (IC 95% 6,90 – 2,88) e 4,56 (IC 95% 6,5 – 2,63) unidades versus placebo (ambos com p<0,0001) e 1,72 (IC 95% 3,63 – 0,19) unidades versus 5mcg de tiotrópio. A combinação de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol melhorou significativamente a pontuação total do SGRQ e a resposta AUC0-3 ao VEF1 em comparação ao placebo e à 5mcg de tiotrópio.19
Os autores concluíram que a combinação de tiotrópio e olodaterol melhorou a função pulmonar e a qualidade de vida em comparação com o placebo e o monocomponente tiotrópio.19
Estudo PHYSATO
Troosters e colaboradores, no estudo PHYSACTO, avaliaram a melhora do tempo de resistência ao exercício após tratamento com combinação de tiotrópio e olodaterol com ou sem treinamento físico em comparação ao placebo em pacientes participantes de um programa de autogerenciamento de mudança de hábitos.20
O PHYSACTO foi um estudo de fase III, randomizado, parcialmente duplo-cego, em grupos paralelos, controlado por placebo e com duração de 12 semanas. Todos os pacientes foram randomizados para receber diariamente placebo, 5mcg de tiotrópio, combinação de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol ou a mesma combinação adicionada de 8 semanas de treinamento físico.20
O desfecho primário foi o tempo de resistência ao exercício medido pelo teste de caminhada após 8 semanas. Desfechos adicionais foram avaliados através da redução da intensidade na atividade física, e na dispneia relacionada à atividade.20
O tratamento com a combinação de tiotrópio e olodaterol juntamente ao programa de autogerenciamento de mudança de hábitos com ou sem treinamento físico melhorou significativamente o tempo de resistência do exercício na 8ª semana em comparação ao tratamento dos pacientes inscritos no programa com placebo (razão entre placebo: com treinamento físico 1,46 – IC 95% 1,20-1,78, p=0,0002; sem treinamento físico 1,29 IC 95% 1,06 – 1,57, p=0,0109)33.
Não foi observada melhora significativa na quantidade de passos diários em relação ao basal com o grupo placebo na 12ª semana (aumento de 1.098). Com a adição da combinação de tiotrópio e olodaterol foi observada uma redução significativa na dispneia relacionada à atividade em comparação ao placebo.20
Os autores concluem que a combinação de tiotrópio e olodaterol com ou sem treinamento físico melhorou o tempo de resistência ao exercício em pacientes com DPOC que participavam de um programa de autogerenciamento de mudança de hábito.20
Estudo DYNAGITO
Calverley e colaboradores avaliaram pacientes com DPOC com histórico de exacerbações no estudo DYNAGITO, um estudo de 52 semanas, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado com ativo. Os pacientes receberam a combinação de 5mcg tiotrópio + 5mcg de olodaterol ou 5mcg de tiotrópio diariamente. Os pacientes já em uso de corticoides inalatórios continuaram com a terapia.21
O tratamento foi mascarado aos pacientes, aos investigadores e aos envolvidos na análise dos dados. O desfecho primário foi taxa de exacerbações de DPOC moderada a grave desde a primeira dose até 1dia após a última dose dos medicamentos. No total 9.009 pacientesforam selecionados de 818 centros em 51 países. A taxa de exacerbações da DPOC moderada a grave foi menor com a combinação de tiotrópio e olodaterol do que com o monocomponente tiotrópio (razão entre as taxas: 0,93 – IC 95% 0,85 – 1,02; p=0,0498) e os eventos adversos reportados foram similares entre os tratamentos.21
Os autores concluem que a combinação de tiotrópio e olodaterol resultou em uma melhora potencialmente relevante, que pode ser observada nas exacerbações desses pacientes com DPOC.21
Referências:
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Bula de produto: SPIOLTO®. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=9394692019&pIdAnexo=11506944 [acesso em 1 set 2019]
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