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Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI)

Fevereiro 2024

Tempo de leitura: 5 minutos

 

VISÃO GERAL

 

Sobre a FPI

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença pulmonar essencialmente debilitante e fatal, que segue um curso variável e imprevisível [1-3]. As atuais diretrizes da Sociedade Torácica Americana (ATS)/Sociedade Respiratória Europeia (ERS) definem FPI como [1]: 

O tipo mais comum de pneumonia intersticial fibrosante idiopático, crônico e sem causa conhecida;

  • Ocorre principalmente em adultos mais velhos; 

  • Auto limitada aos pulmões (não se encontra fibrose em outros órgãos); 

  • Associada na maioria das vezes a padrão radiológico na TCAR (Tomografia de Alta Resolução) ou histológico de pneumonia intersticial usual (PIU).

Patogênese da FPI

Embora a causa exata de FPI não seja bem estabelecida, um crescente corpo de evidências sugere que a fibrose surja a partir de lesões epiteliais repetidas [4].

Lesão

Estímulos endógenos ou ambientais danificam repetidamente as celulas epiteliais aleveolares (CEAs). As CEAs estimuladas liberam citocinas e outros mediadores, levando a uma resposta inflamatória inicial e que pode evoluir para fibrose [5,6]. 

Acredita-se que a atividade das células epiteliais pulmonares seja mediada pela ativação das vias de sinalização em cascata, desencadeada em resposta a estímulos dos receptores de fatores de crescimento, como os receptores de TGF-beta, FGF e PDGF [7– 9].

Proliferação / Diferenciação

A resposta fibrótica é mediada pela proliferação dos fibroblastos e diferenciação nos miofibroblastos [6]. Acredita-se que o TGF beta promova a transformação dos fibroblastos em miofibroblastos, bem como a secreção e deposição de colágeno. A sinalização através dos receptores de PDGF e FGF pode promover o recrutamento, migração e proliferação dos fibroblastos e miofibroblastos em locais de lesão [8,9,10,11,12,13].

Deposição 

Os fibroblastos e miofibroblastos depositam colágeno na matriz extracelular, enquanto escapam da apoptose [5,6]. 

Com a continuidade do processo fibrótico, o tecido torna-se mais espesso e a arquitetura pulmonar se torna heterogeneamente distorcida.

 Ainda há muito para compreender sobre a causa da FPI. Um maior entendimento das vias implicadas nesta patogênese podem ajudar a incentivar o desenvolvimento de novos tratamentos que podem vir a controlar ou inibir a progressão da doença [6,7]. 

*PDGF= Fator de crescimento derivado de plaquetas; TGF - beta: fator de crescimento tumoral beta; FGF = fator de crescimento de fibroblastos.

Curso Clínico da FPI

O curso da FPI é imprevisível e variável: A FPI é progressiva e debilitante, com uma sobrevida média de 2 a 3 anos após o diagnóstico [1–3].

O curso essencialmente progressivo, debilitante e fatal da FPI, juntamente com a histórica falta de opções de tratamento, contribui para o mau prognóstico do paciente [1,3]. A taxa de sobrevida estimada em 5 anos para pacientes com FPI é muito baixa, aproximadamente 37%. E o comprometimento da função pulmonar é responsável por 3 em cada 4 mortes [2,14].

O curso da FPI é imprevisível e variável. A progressão da FPI pode ser lenta, intermediária ou rapidamente progressiva. Qualquer um destes fenótipos pode sofrer uma piora súbita e imprevisível conhecida como exacerbação aguda da FPI [1,5].

A progressão lenta é caracterizada por um ritmo mais ameno de perda da função pulmonar, que leva à piora gradual da dispneia, mas com uma sobrevida de vários anos. Entretanto, períodos de estabilidade relativa podem ser interrompidos por episódios de exacerbações agudas de FPI [2,15].

A progressão rápida é caracterizada por uma acelerada evolução da doença com menor duração do período compreendido entre o aparecimento dos sintomas, até o óbito. Um estudo demonstrou que pacientes que progrediram rapidamente pertenciam em geral ao sexo masculino e eram tabagistas. Eles também apresentavam um fenótipo biológico distinto do de outros pacientes com FPI, embora as características fisiológicas e tomográficas dos pacientes que progrediram rapidamente e/ou lentamente fossem semelhantes [15].

Exacerbações agudas da FPI

Exacerbações agudas da FPI são eventos raros, mas devastadores que impactam significativamente no prognóstico do paciente [1,16].

A exacerbação aguda da FPI é definida como uma súbita deterioração dos sintomas dentro de dias ou semanas. Este evento pode ocorrer em todos os fenótipos e durante qualquer período de evolução da doença. Os sintomas da exacerbação aguda da FPI incluem piora súbita da dispneia (falta de ar), aparecimento de novas opacidades difusas na TCAR (Infiltrado recente), refletindo uma piora na hipoxemia (Concentração de O2), na ausência de infecção, insuficiência cardíaca, ou outras causas identificáveis que podem acelerar o curso da FPI [2,15,17,18].

Importante lembrar que a exacerbação aguda (EA) da FPI é um quadro clínico totalmente diferente das exacerbações que ocorrem em outras doenças pulmonares pois a EA da FPI resulta em maior mortalidade intra-hospitalar do que as exacerbações agudas da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma [14,16,17,19,20,21,22]. Uma análise mostrou que 50% dos pacientes internados por uma EA de FPI morreram durante a hospitalização . A mesma análise mostrou que a EA da FPI é responsável por uma deterioração rápida da função pulmonar, resultando em uma drástica redução na sobrevida média após o diagnóstico inicial – de 61 meses para 16 meses [16].

Como já mencionado, todos os pacientes com FPI estão em risco de sofrer um episódio de exacerbação aguda. A incidência anual de exacerbações agudas na FPI é de cerca de 5-10% [1]. A EA pode ocorrer em qualquer fase do curso da doença e não há um tipo de paciente específico identificado. Mesmo pacientes ainda sem história de sintomas respiratórios crônicos ou evidências tomográficas podem sofrer ou abrir o quadro com uma exacerbação aguda [18,23,24].

A taxa de declínio da CFV é a mesma em pacientes com FPI leve, moderada ou grave (ref II) - Razões mais comuns para o médico não tratar FPI leve (ref I) - Queda da CVF de acordo com a gravidade da FPI (ref II).

DIAGNÓSTICO

Incidência e Prevalência da FPI

No Brasil, a incidência anual de casos de FPI gira entre 6.841 e 9.997 casos (3,5-5,1 casos por 100.000 habitantes) e a prevalência varia de 13.945 a 18.305 casos (7,1-9,4 casos por 100.000 habitantes). Como a FPI é muito rara em jovens a prevalência fica entre 9.986 e 16.109 casos (5,1-8,3 casos por 100.000 habitantes) [1]. 

A prevalência de FPI tem aumentado nos últimos anos (ref I, II).

Sintomas, Identificação e Tratamento Precoce da FPI

Dentre os sintomas da FPI, a presença da tosse crônica (> de 8 semanas) é bastante frequente, sendo comum em indivíduos com a doença mais avançada, e pode contribuir para a piora da qualidade de vida. Ela também pode estar associada à comorbidades, como a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), comum em idosos [2,3,4]. Pacientes com FPI apresentam pior qualidade do sono e dessaturação noturna que indivíduos saudáveis da mesma faixa etária. A dispneia também é um dos sintomas mais presentes, cuja prevalência varia entre 25% e 50% em pacientes com FPI [2]. O tratamento com antifibrótico desde o diagnóstico da FPI pode auxiliar no controle dos sintomas e menor perda de capacidade pulmonar [5]. O reconhecimento precoce e diagnóstico acurado podem prevenir tratamentos errôneos e potencialmente prejudiciais, permitindo o início rápido do tratamento mesmo na fase inicial da doença. Por isso a importância do paciente com suspeita de FPI seja encaminhado a um especialista o quanto antes. Um estudo prospectivo publicado no Blue Journal apontou que o atraso no encaminhamento do paciente com FPI a um centro especializado aumentou o risco de mortalidade, independentemente da idade e função pulmonar de base do paciente [5]. Notou-se ainda nesse mesmo estudo que a taxa de sobrevida é 3,4 x maior quando os pacientes são encaminhados em 1 ano vs. 4 anos, após o surgimento dos sintomas. [6] Dentre os sintomas da FPI, a presença da tosse crônica (> de 8 semanas) é bastante frequente, sendo comum em indivíduos com a doença mais avançada, e pode contribuir para a piora da qualidade de vida. Ela também pode estar associada à comorbidades, como a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), comum em idosos [2,3,4]. Pacientes com FPI apresentam pior qualidade do sono e dessaturação noturna que indivíduos saudáveis da mesma faixa etária. A dispneia também é um dos sintomas mais presentes, cuja prevalência varia entre 25% e 50% em pacientes com FPI [2]. O tratamento com antifibrótico desde o diagnóstico da FPI pode auxiliar no controle dos sintomas e menor perda de capacidade pulmonar [5]. O reconhecimento precoce e diagnóstico acurado podem prevenir tratamentos errôneos e potencialmente prejudiciais, permitindo o início rápido do tratamento mesmo na fase inicial da doença. Por isso a importância do paciente com suspeita de FPI seja encaminhado a um especialista o quanto antes. Um estudo prospectivo publicado no Blue Journal apontou que o atraso no encaminhamento do paciente com FPI a um centro especializado aumentou o risco de mortalidade, independentemente da idade e função pulmonar de base do paciente [5]. Notou-se ainda nesse mesmo estudo que a taxa de sobrevida é 3,4 x maior quando os pacientes são encaminhados em 1 ano vs. 4 anos, após o surgimento dos sintomas. [6]

Diagnóstico

O diagnóstico do FPI necessita de uma abordagem multidisciplinar envolvendo pneumologistas, radiologistas e patologistas, para detectar a presença de um padrão radiológico específico de pneumonia intersticial usual (PIU) em tomografia computadorizada e/ou combinações de padrões radiológicos e histopatológicos. Em pacientes com suspeita de FPI, uma análise minuciosa deve ser feita para descartar diagnósticos alternativos. [7]

Diretrizes publicadas por American Thoracic Society (ATS), Japanese Respiratory Society (JRS), Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT) e European Respiratory Society (ERS), sugerem uma combinação de critérios para o diagnóstico da doença, fortalecendo que a tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) tem um papel fundamental no diagnóstico de FPI, sendo que um padrão PIU definitivo à TCAR elimina a necessidade de biópsia pulmonar cirúrgica (BPC), com ressalva aos pacientes que apresentam TCAR com padrão possível ou inconsistente para PIU. [7]

Mesmo se a BPC revelar um padrão histológico de PIU, é necessário excluir outras condições clínicas que se associam com esse padrão, incluindo as doenças autoimunes (ex. esclerose sistêmica, artrite reumatoide, entre outras), a pneumonite de hipersensibilidade na fase crônica (PHC), conjuntivo, a lesão pulmonar ocasionada por drogas (ex. amiodarona, nitrofurantoína, metotrexate, etc.), a asbestose, a fibrose pulmonar familiar e síndrome de Hermansky-Pudlak. [7,8,9] Deve-se lembrar ainda da importância de se excluir o acometimento pulmonar por doenças colágeno-vasculares em pacientes com doenças intersticiais fibrosantes, como a artrite reumatoide e a esclerose sistêmica, principalmente na presença de queixas sugestivas ou histórico familiar de doenças autoimunes. [7]

A ausculta pulmonar também é valiosa para o diagnóstico, já que a identificação de crepitações(estertores em velcro) possui boa especificidade para o processo da doença. [10] Como a sintomatologia e as imagens da FPI possuem similaridades com outras doenças intersticiais pulmonares, o diagnóstico diferencial tem ganhado relevância, pois outras doenças de apresentação semelhante possuem evolução, condutas e prognósticos diferentes. [11]

FPI é imprevisível e seu dano é permanente [12]

Boehringer Ingelheim- janeiro 2019

Você sabia que a FPI possui um prognóstico desfavorável e pior do que muitos tipos de câncer? Além disso, indivíduos em estágio precoce tipicamente apresentam irregularidades menos graves na função pulmonares [13-15]. Considere o tratamento!

O diagsnóstico precoce da FPI pode adicionar quase 2 anos de vida ao paciente (ref I) - Dados reais do banco de dados EMPIRE.

TRATAMENTO

Por que tratar?

Nota-se que apesar da evolução alcançada nos últimos anos, ainda é muito desafiador o diagnóstico da FPI [1,2]. Em 2011, uma pesquisa realizada na Europa apontou que a mediana de tempo no atraso entre o início dos sintomas até diagnóstico é em torno de 1,5 anos [3]. No entanto, uma pesquisa recente nos Estados Unidos revela que 59.8% dos pacientes com FPI tiveram um atraso no diagnóstico em > 2 anos [4]. É importante ressaltar que os danos irreversíveis no pulmão causados pela progressão da FPI ratificam a importância do tratamento precoce. Um estudo prospectivo publicado no Blue Journal apontou que o atraso no encaminhamento do paciente com FPI a um centro especializado aumentou o risco de mortalidade, independentemente da idade e função pulmonar de base do paciente . Notou-se ainda nesse mesmo estudo que a taxa de sobrevida é 3,4 x maior quando os pacientes são encaminhados em 1 ano vs.4 anos, após o surgimento dos sintomas. A intervenção precoce pode aumentar a eficácia de terapias como reabilitação pulmonar. [5] Nota-se que pacientes com menos deterioração da função conseguem benefícios da reabilitação pulmonar comparado a pacientes com doença mais severa. [5]

O prognóstico da FPI é pior do que muitos tipos de câncer (ref I) - Taxa de sobrevida em 5 anos de portadores de FPI e de diversas neoplasias. (ref I)

Tratamento com Antifibróticos

Rápidas e dinâmicas decisões impactam positivamente a progressão da doença, a qualidade de vida e o bem-estar emocional dos pacientes com FPI. Através da prática clínica destes últimos anos depreendemos o aprendizado de que o tratamento da FPI deve ser encarado com a mesma importância e celeridade a exemplo de outras doenças como câncer de pulmão. Os especialistas, em sua maioria, sugerem começar o tratamento da FPI com algum antifibrótico assim que o diagnóstico for estabelecido por conta do mau prognóstico habitualmente associado à doença e a possibilidade do surgimento de eventos adversos imprevisiveis. Portanto o uso da medicação estaria justificado mesmo naqueles poucos pacientes diagnosticados com função pulmonar normal. [6]

Dieta e Estilo de Vida

O paciente em tratamento deve evitar refeições fartas, incluindo frituras, comidas gordurosas, condimentadas e alimentos com fibras. Optar por refeições pequenas e com maior frequência ao longo do dia. Também é ideal que o paciente aumente sua hidratação (10-12 copos/dia) com água filtrada ou fervida, água de coco, chás, sucos naturais, evitando café, bebidas doces, leite e seus derivados e bebidas gaseificadas. Para o controle de possíveis episódios de náusea, o paciente deve evitar fortes odores, como perfumes, fumo e preparo de alimentos, deitar na horizontal logo após as refeições, considerando descansar sentado e comer alimentos frios ou a temperatura ambiente para não serem afetados por cheiros fortes. [7,8,9,10]

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