併用療法の統計学
Statistical methods for combination therapies
抗がん剤の治療効果の評価において，時間の経過とともにハザード比（治療効果）が変化しないという仮定（比例ハザード性）のもとではログランク検定やCox回帰は最適な方法である。しかし，免疫療法や分子標的治療，さらにそれらの併用療法に対する臨床試験では，比例ハザード性が仮定できない場合がある。比例ハザード性が成立しない原因としては，治療効果の遅延（図１A）や治療効果の異なるサブグループの存在（図１B）などが考えられる1）－3）。図１で示したように，治療，評価項目，対象集団によって生存曲線の特徴は異なるため，臨床試験結果を検定する際に注意が必要である。比例ハザード性が成立しない場合の生存曲線の検定方法は，治療効果が期待される時期や期待される治療効果により異なる。
治療効果の遅延などにおいて，仮定した治療効果が実効果と異なり，事前に選んだ検定法による検出力が低下する問題がある。解決策として，複数の重み付きログランク検定を同時に検討する方法（max-combo検定4）など）が開発された。ただし，臨床的に関心のある治療効果を明確にしたうえで，適切な仮定に基づいて検定方法を選択するほうが望ましい。
生存期間を評価項目とした場合の治療効果は，生存曲線の要約指標や生存曲線間の関係により表現される。各治療の生存曲線は，３年生存率や生存期間中央値，さらにRMST（restricted mean survival time，ある時点までの生存曲線の曲線下面積）5）6）などにより要約されることが多い。一方，ハザード比のように，生存曲線の関係により治療効果を表す方法の１つにnet benefitがある。特に，最低限の治療効果としてmヵ月の生存期間延長が必要と想定した場合（mは臨床的に意義があると考えられる生存期間の延長の閾値）6）7）や複数の評価項目から治療を評価する場合8）などではnet benefitが適用される。
図１ 比例ハザード性が成立しない場合の生存曲線の例
A：免疫療法の比較における無増悪生存期間に関する生存曲線
B：化学療法と免疫療法の比較における全生存期間に関する生存曲線
（文献１）２）より作成）
上記の通り，免疫療法や分子標的治療の開発に伴い，さまざまな統計手法が開発されている。解析方法のほか，試験デザインに関する議論もある9）。治療の選択肢が増え，より詳細な治療メカニズムが明らかになると，試験デザインや解析方法も新たに開発されてくる可能性がある。既存の方法の理解，新たな方法の開発における利害関係者の協同が重要である。
文献
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- 坂巻顕太郎，他．「治療効果」を正しく解釈するための基礎知識．大村健二，室 圭（編）オンコロジークリニカルガイド 消化器癌化学療法．改訂５版．東京：南山堂．2021年１月．
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- 坂巻顕太郎．アンブレラ試験，バスケット試験，プラットフォーム試験．腫瘍内科．2020；25：92-100.
作成年月：2023年3月