INPULSIS試験は、特発性肺線維症（IPF）患者さんを対象とし、オフェブの有効性および安全性を検討した国際共同第Ⅲ相試験です。

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等につきましてはオフェブの添付文書をご参照ください。海外及び国内の臨床成績が臨床データパッケージとして審査・評価されました。

（INPULSIS-1試験、INPULSIS-2試験及び両試験の併合解析）

INPULSIS試験は、特発性肺線維症（IPF）患者に対するオフェブ150mg 1日2回、52週間投与の有効性・安全性を検証した国際共同第Ⅲ相試験です。
INPULSIS試験では、同一デザインである2つの試験（INPULSIS-1試験、INPULSIS-2試験）が実施されました^1-5)。

【試験デザイン】
ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験

【実施地域】
日本を含む24ヵ国、205施設
 

【目的】
特発性肺線維症患者におけるオフェブ150mg 1日2回、52週間投与時の有効性と安全性をプラセボを対照として検討する。

【対象】
ランダム化までの過去5年以内に特発性肺線維症と診断された40歳以上の患者1,066例（日本人126例含む）

【方法】
対象患者をオフェブ群あるいはプラセボ群に3：2の比率でランダムに割り付け、試験薬を52週間投与し、有効性と安全性を検討した（INPULSIS-1試験：515例、INPULSIS-2試験：551例）。用法・用量として150mgを1日2回服用した。なお、有害事象への対応として試験参加医師の判断で中断及び/又は100mg1日2回への減量を一時的又は継続的に許容した。有害事象回復後は、150mg 1日2回への増量が推奨され、減量後4週間以内であれば増量が可能であった。

【選択基準】

1.    文書による同意が得られている
2.    40歳以上である
3.    ATS/ERS/JRS/ALATガイドライン（2011年）⁶⁾に基づき、ランダム化の5年以内に特発性肺線維症と診断されている
4.    スクリーニング前12ヵ月以内にHRCTが実施されている
5.    HRCT及び外科的肺生検（入手可能な場合）の診断基準に則り、放射線科専門医1名、病理専門医1名による中央判定により特発性肺線維症と確定診断されている
6.    ランダム化前の％FVCが50％以上である
7.    ランダム化前の％DLco^※1（ヘモグロビンで補正）が30～79％である

【主要評価項目】
FVCの年間減少率（mL/年）

【重要な副次評価項目】
初回急性増悪までの期間（試験参加医師の報告）^※2
SGRQ総スコアの変化量
 

【副次評価項目】
ベースラインから投与52週時までのFVCの変化量
急性増悪例の割合
死亡率
死亡までの期間など

【解析計画】
主要評価項目には、性別、年齢、身長を共変量としたランダム係数回帰モデル（ランダム切片・傾き）を用いた。重要な副次評価項目について、52週時におけるSGRQ総スコアの変化量には、ベースラインのSGRQ 総スコアを共変量とした混合効果モデルによる反復測定法（MMRM）を用い、初回急性増悪までの期間では、log-rank 検定を用いて解析し、ハザード比は性別、年齢、身長を共変量としたCox回帰モデルを用いて算出した。プラセボ投与に対するオフェブ150mg 1日2回投与の優越性の検証では、検定の多重性を調整するため、主要評価項目及び2つの重要な副次評価項目において有意水準2.5%（片側検定）として階層手順を用いた。階層仮説検定の順位は、①FVCの年間減少率 ②SGRQ総スコアの変化量 ③急性増悪とした。有効性評価項目は試験毎の解析に加え、併合解析を行うことが事前に規定された。主要評価項目及び重要な副次評価項目における部分集団（サブグループ）^※3解析は併合解析を行うことが事前に規定された。部分集団解析は、部分集団における治療効果の一貫性を検討するために実施された。

^※1 DLco：一酸化炭素肺拡散能
^※2 すべての急性増悪は、事前に規定された感度解析として、盲検下で独立判定委員会により中央判定された
^※3 部分集団［ベースライン時の％FVC（70％超、70％以下）、SGRQ総スコア（40超、40以下）、低用量全身ステロイド療法の有無、気管支拡張剤の使用の有無、及び性別（男性、女性）、年齢（65歳以上、65歳未満）、人種（白人、アジア人）、喫煙歴の有無］

文献

1) Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370（22）: 2071-2082.
本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。
2) 社内資料: 国際共同第Ⅲ相試験（1199.32試験）[承認時評価資料]
3) 社内資料: 国際共同第Ⅲ相試験（1199.34試験）[承認時評価資料]
4) 社内資料: 国際共同第Ⅲ相試験（有効性の併合解析）[承認時評価資料]
5) 社内資料: 国際共同第Ⅲ相試験（安全性の併合解析）[承認時評価資料]
6) Raghu G. et al.: Am J Respir Crit Care Med 2011; 183（6）: 788-824.

INPULSIS試験により、オフェブは特発性肺線維症（IPF）患者における呼吸機能低下（FVCの年間減少率の低下）をプラセボに対して有意に^※抑制することが示されました。

^※ INPULSIS-1試験；p＜0.0001、INPULSIS-2試験；p＝0.0002、併合解析；p＜0.0001（ランダム係数回帰モデル）

FVCの年間減少率：主要評価項目

FVCの年間減少率^※1は、オフェブ群−113.6mL/年、プラセボ群−223.5mL/年であり、オフェブ群は、プラセボ群に対してFVCの年間減少率の低下を統計学的に有意に抑制しました（群間差：109.9mL/年、95％CI：75.9–144.0、p<0.0001）。（検証的な解析結果）

^※1 ランダム係数回帰モデルにより推定

【FVCの年間減少率：併合解析】

【FVCの年間減少率（mL/年）】

【統計解析手法】
FVCの年間減少率
•    ランダム係数回帰モデルにより推定：投与群、性別、年齢、身長を固定効果（併合解析では試験を追加）、患者効果（切片と傾き）を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。

ベースラインから投与52週時までのFVCの変化量：副次評価項目

ベースラインから投与52週時までのFVCの平均変化量は、オフェブ群－94.5mL、プラセボ群－205.0mLであり、統計学的有意差^※が認められました（群間差：110.6mL、95％CI：83.2-137.9、p<0.0001）。
^※    MMRMにより推定

【ベースラインから投与52週時までのFVCの変化量の推移：併合解析】

【統計解析手法】
ベースラインから投与52週時までのFVCの変化量
•    MMRMにより推定：試験、投与群、Visit、性別、年齢、身長、投与群×Visitの交互作用項、ベースライン時のFVC、ベースライン時のFVC×Visitの交互作用項を固定効果、患者効果を変量効果としてMMRMに含めた。

部分集団におけるFVCの年間減少率：部分集団解析

●画像・病理診断を因子とする部分集団解析
FVCの年間減少率^※1を蜂巣肺の有無別^※2にみた部分集団解析において、オフェブ群のプラセボ群に対するFVC低下抑制効果は以下のとおりでした。
^※1 ランダム係数回帰モデルにより推定
^※2 ［蜂巣肺なし］とは、HRCTで蜂巣肺所見がなく、外科的肺生検が得られていない集団
［蜂巣肺あり］とは、HRCTで蜂巣肺所見がある、又は外科的肺生検により特発性肺線維症が確定診断された集団

【FVCの年間減少率（蜂巣肺の有無別）：併合解析】

●ベースライン時の％FVC別の部分集団解析
FVCの年間減少率^※1を呼吸機能障害の程度別（ベースライン時の％FVCが70％超、70％以下^※2）にみた部分集団解析において、オフェブ群のプラセボ群に対するFVC低下抑制効果は以下のとおりでした。
^※1 ランダム係数回帰モデルにより推定
^※2 いずれもランダム化前の％FVCが50％以上の患者

【FVCの年間減少率（ベースライン時の％FVC別）：併合解析】

●各部分集団におけるFVCの年間減少率
FVCの年間減少率^※1を、各部分集団において解析した結果、性別、年齢、人種、SGRQ総スコア^※2、喫煙歴、低用量全身ステロイド療法^※2、気管支拡張剤の使用^※2において、オフェブ群のプラセボ群に対するFVC低下抑制効果は以下のとおりでした。

^※1 ランダム係数回帰モデルにより推定
^※2 ベースライン時

【統計解析手法】
部分集団におけるFVCの年間減少率
•    ランダム係数回帰モデルにより推定：試験、投与群、性別、年齢、身長を固定効果、患者効果（切片と傾き）を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。
•    交互作用：試験、投与群、性別、年齢、身長、部分集団因子、投与群×時間×部分集団因子の交互作用項を固定効果、患者効果（切片と傾き）を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。

初回急性増悪発現関連事象（試験参加医師の報告）

【初回急性増悪までの期間（試験参加医師の報告）：併合解析】（重要な副次評価項目）

【急性増悪例の割合（試験参加医師の報告）：併合解析】（副次評価項目）

【急性増悪例の割合（試験参加医師の報告）】

初回急性増悪発現関連事象（独立判定委員会による判定^※1）

独立判定委員会により「confirmed acute exacerbation（急性増悪）」又は「suspected acute exacerbation（急性増悪疑い）」と判定された初回急性増悪までの期間は以下のとおりでした。
^※1 事前に規定された感度解析として、盲検下で独立判定委員会により中央判定された

【初回急性増悪までの期間（独立判定委員会による判定）：併合解析】（重要な副次評価項目 感度解析）

【急性増悪例の割合（独立判定委員会による判定）：併合解析】（副次評価項目 感度解析）

急性増悪は以下をすべて含む1ヵ月以内の説明のつかない臨床像と定義する^※1 
•    30日以内の説明できない呼吸困難の悪化又は発現
•    前回来院以降、気胸あるいは胸水（新たなすりガラス陰影の場合）ではない、胸部X線における新たに生じたびまん性肺浸潤影、かつ/又はHRCT上の新たな実質性異常
•    通常の日常臨床診療及び微生物学的検査で以下の他の原因を除外
感染症、左心不全、肺塞栓症、原因が特定できる急性肺障害
^※1 試験プロトコールで規定された定義

SGRQ総スコアの変化量：重要な副次評価項目

52週時におけるSGRQ総スコアのベースラインからの平均変化量^※1はオフェブ群3.53、プラセボ群4.96でした。

^※1 MMRMにより推定

【SGRQ総スコアの変化量：併合解析】

【SGRQ総スコアの変化量】

【統計解析手法】
SGRQ総スコアの変化量
•    MMRMにより推定：投与群、Visit、投与群×Visitの交互作用項、ベースライン時のSGRQ総スコア、ベースライン時のSGRQ総スコア×Visitの交互作用項を固定効果（併合解析では試験を追加）、患者効果を変量効果としてMMRMに含めた。

全死亡：副次評価項目

52週間での死亡率はオフェブ群5.5％、プラセボ群7.8%でした。死亡までの期間において、オフェブ群とプラセボ群のハザード比は0.70（95%CI：0.43-1.12、Cox回帰モデル）でした（p=0.1399、log-rank検定）。

【死亡までの期間^※1：併合解析】

^※1 ランダム化から372日後までを集計

【統計解析手法】
死亡までの期間に対するハザード比
•    Cox回帰モデルにより推定：試験、投与群、性別、年齢及び身長を固定効果としてCox回帰モデルに含めた。
 

INPULSIS-1試験における有害事象は、オフェブ群309例中298例（96.4％）、プラセボ群204例中181例（88.7％）に認められました。オフェブ群における重篤な有害事象^※は96例に認められ、主なもの（発現率2％以上）は特発性肺線維症20例（6.5％）でした。オフェブ群における投与中止に至った有害事象は65例に認められ、主なもの（発現率2％以上）は下痢14例（4.5％）、特発性肺線維症、悪心が各7例（2.3％）でした。オフェブ群における死亡は12例に認められ、2例以上に認められた死因は特発性肺線維症7例、肺の悪性新生物2例でした。
主な有害事象（いずれかの治療群で発現率5％以上の有害事象）を表に示します。

INPULSIS-2試験における有害事象は、オフェブ群329例中311例（94.5％）、プラセボ群219例中198例（90.4％）に認められました。オフェブ群における重篤な有害事象^※は98例に認められ、主なもの（発現率2％以上）は特発性肺線維症22例（6.7％）、肺炎18例（5.5％）でした。オフェブ群における投与中止に至った有害事象は58例に認められ、主なもの（発現率1％以上）は下痢14例（4.3％）、悪心、特発性肺線維症が各6例（1.8％）、肺炎5例（1.5％）、食欲減退4例（1.2％）でした。オフェブ群における死亡は25例に認められ、2例以上に認められた死因は特発性肺線維症11例、肺炎5例、心筋梗塞、呼吸不全が各2例でしたが、いずれも試験薬との因果関係は否定されました。
主な有害事象（いずれかの治療群で発現率5％以上の有害事象）を表に示します。
 

【いずれかの治療群で発現率5％以上の有害事象】

^※ 1名を複数の重篤度分類基準でカウントしている場合がある