INPULSIS-ON試験は、INPULSIS試験（INPULSIS-1、INPULSIS-2）を完遂した特発性肺線維症（IPF）患者を対象に、オフェブの長期的な安全性及び忍容性を検討した国際共同第Ⅲ相試験です。
Crestani B. et al. : Lancet Respir Med 2019; 7(1): 60–68.本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。
国際共同第Ⅲ相試験：INPULSIS-ON試験
【試験デザイン】
INPULSIS試験のオープンラベル延長試験
【目的】
オフェブ長期投与の安全性及び忍容性を検討する。
【対象】
INPULSIS試験を完遂したIPF患者734例
【方法】
INPULSIS試験完遂後、4週間の追跡期間を完了した患者をINPULSIS-ON試験に登録し、オープンラベルでオフェブを投与した。INPULSIS試験終了時にオフェブ150mg 1日2回投与又はプラセボ投与であった患者は、オフェブ150mg 1日2回投与とした。オフェブ100mg 1日2回投与又はプラセボ投与であった患者は、試験参加医師との話し合いに基づき、オフェブ100mg 1日2回又は150mg 1日2回の投与とした。試験期間中の100mg 1日2回から150mg 1日2回投与の増量、有害事象による減量や休薬を許容した。
【主要評価項目】
オフェブ長期投与の安全性・忍容性
【探索的有効性評価項目】
192週におけるFVCの年間減少率、ベースラインから192週時までのFVCの変化量、初回急性増悪までの期間、死亡までの期間
【解析計画】
主要評価項目であるオフェブ長期投与の安全性・忍容性については、臨床検査値及び投与中止28日後までに報告された有害事象をMedDRA ver. 20.1に基づいて評価した。
192週におけるFVCの年間減少率については、ランダム係数回帰モデルにより推定し、患者背景別（性別、年齢、人種、FVC、INPULSIS-ON試験開始時の併用薬）に部分集団（サブグループ）解析を実施した。また、併用療法の有無別、INPULSIS-ON試験におけるオフェブの用量別（150mg 1日2回投与、100mg 1日2回投与、両用量の投与）、用量調節別（減量及び休薬あり、減量のみあり、休薬のみあり、減量及び休薬なし）、用量強度別にも部分集団解析を実施した。ランダム係数回帰モデルには、性別、年齢、身長を固定効果、患者効果（切片と傾き）を変量効果として含めた。死亡までの期間及び初回急性増悪までの期間については、カプランマイヤー法による推定値と信頼区間を算出した（Greenwood variance formula）。
Crestani B. et al. : Lancet Respir Med 2019; 7(1): 60–68. 本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。
国際共同第Ⅲ相試験（検証試験）：INPULSIS試験
（INPULSIS-1試験、INPULSIS-2試験及び両試験の併合解析）1-5）
【試験デザイン】
ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験
【対象】
ランダム化までの過去5年以内に特発性肺線維症と診断された40歳以上の患者1,066例（日本人126例含む）
【方法】
対象患者をオフェブ群あるいはプラセボ群に3：2の比率でランダムに割り付け、試験薬を52週間投与し、有効性と安全性を検討した（INPULSIS-1試験：515例、INPULSIS-2試験：551例）。用法・用量として150mgを1日2回投与した。なお、有害事象への対応として試験参加医師の判断で中断及び/又は100mg 1日2回への減量を一時的または永続的に許容した。有害事象回復後は、150mg 1日2回への増量が推奨され、減量後4週間以内であれば増量が可能であった。
【解析計画】
主要評価項目には、性別、年齢、身長を共変量としたランダム係数回帰モデル（ランダム切片・傾き）を用いた。重要な副次評価項目について、52週時におけるSGRQ総スコアの変化量には、ベースラインのSGRQ総スコアを共変量とした混合効果モデルによる反復測定法（MMRM）を用い、初回急性増悪までの期間では、log-rank検定を用いて解析し、ハザード比は性別、年齢、身長を共変量としたCox回帰モデルを用いて算出した。プラセボ投与に対するオフェブ150mg 1日2回投与の優越性の検証では、検定の多重性を調整するため、主要評価項目及び2つの重要な副次評価項目において有意水準2.5%（片側検定）として階層手順を用いた。階層仮説検定の順位は、①FVCの年間減少率 ②SGRQ総スコアの変化量 ③急性増悪とした。有効性評価項目は試験毎の解析に加え、併合解析を行うことが事前に規定された。主要評価項目及び重要な副次評価項目における部分集団（サブグループ）※1 解析は併合解析を行うことが事前に規定された。部分集団解析は、部分集団における治療効果の一貫性を検討するために実施された。
【主要評価項目】
FVCの年間減少率（mL/年）
【重要な副次評価項目】
初回急性増悪までの期間（試験参加医師の報告）※2、SGRQ総スコアの変化量
【副次評価項目】
ベースラインから投与52週時までのFVCの変化量、急性増悪例の割合、死亡率、死亡までの期間など
【主要評価項目結果】
オフェブ群はプラセボ群に対してFVCの年間減少率の低下を統計学的に有意に抑制した（群間差：109.9mL/年、95％CI：75.9-144.0、p<0.0001、ランダム係数回帰モデル）。
【安全性】
INPULSIS-1試験における有害事象は、オフェブ群309例中298例（96.4％）、プラセボ群204例中181例（88.7％）に認められました。オフェブ群における重篤な有害事象※は96例に認められ、主なもの（発現率2％以上）は特発性肺線維症20例（6.5％）でした。オフェブ群における投与中止に至った有害事象は 65例に認められ、主なもの（発現率2％以上）は下痢14例（4.5％）、特発性肺線維症、悪心が各7例（2.3％）でした。オフェブ群における死亡は12例に認められ、2例以上に認められた死因は特発性肺線維症7例、肺の悪性新生物2例でした。
INPULSIS-2試験における有害事象は、オフェブ群329例中311例（94.5％）、プラセボ群219例中198例（90.4％）に認められました。オフェブ群における重篤な有害事象※は98例に認められ、主なもの（発現率2％以上）は特発性肺線維症22例（6.7％）、肺炎18例（5.5％）でした。オフェブ群における投与中止に至った有害事象は58例に認められ、主なもの（発現率1％以上）は下痢14例（4.3％）、悪心、特発性肺線維症が各6例（1.8％）、肺炎5例（1.5％）、食欲減退4例（1.2％）でした。オフェブ群における死亡は25例に認められ、2例以上に認められた死因は特発性肺線維症11例、肺炎5例、心筋梗塞、呼吸不全が各2例でしたが、いずれも試験薬との因果関係は否定されました。
※1 部分集団［ベースライン時の％FVC（70％超、70％以下）、SGRQ総スコア（40 超、40 以下）、低用量全身ステロイド療法の有無、気管支拡張剤の使用の有無、及び性別（男性、女性）、年齢（65 歳以上、65 歳未満）、人種（白人、アジア人）、喫煙歴の有無］
※2 すべての急性増悪は、事前に規定された感度解析として、盲検下で独立判定委員会により中央判定された。
1） Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370（22）: 2071-2082.
本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。
2）社内資料 国際共同第Ⅲ相試験（試験1199.32）[承認時評価資料]
3）社内資料 国際共同第Ⅲ相試験（試験1199.34）[承認時評価資料]
4）社内資料 国際共同第Ⅲ相試験（有効性の併合解析）[承認時評価資料]
5）社内資料 国際共同第Ⅲ相試験（安全性の併合解析）[承認時評価資料]
作成年月：2020年7月