2型糖尿病の治療目標の変化とSGLT2阻害薬
■過去20年の2型糖尿病における治療目標の変遷
2000年代以降、2型糖尿病治療に関する考え方は、急激に変化しています。糖尿病の治療目標は、長らくHbA1cの改善のみでしたが、近年では心血管および腎アウトカムへの影響も考慮されています。
■国内の糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬
心血管および腎アウトカムへの影響を考慮した糖尿病治療が日本人に対しても望まれることは、疫学調査でも示唆されました。
日本人の糖尿病（空腹時血糖126mg/dL以上）と正常血糖（空腹時血糖100mg/dL未満）における心血管疾患発症リスクを比較検討した調査では、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心不全、心房細動のいずれにおいても、糖尿病群の発症リスクは正常血糖群より高いという結果が示されました。
2020年に公開された、日本循環器学会と日本糖尿病学会による合同コンセンサスステートメントでは、心不全あるいは心不全高リスクの糖尿病に対する治療として、SGLT2阻害薬の投与が推奨されました。
■SGLT2阻害薬の適正使用
なお、SGLT2阻害薬の投与については、日本糖尿病学会により「糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」が公開され適正使用を推進しています。
同Recommendationでは、脱水予防について対策を講じることと言及しています。
SGLT2阻害薬の投与初期の方には尿量増加がみられることから、適度な水分補給が重要となるため、喉が渇く前に水分を摂るよう、お伝えください。
また、投与初期にみられた尿量増加は持続的にはみられないため、投与継続期の方には喉が乾いたら水分を摂るよう、お伝えください。ただし、高齢の方には、投与継続期においても普段からこまめに水分を摂るよう勧めてください。
■ジャディアンスのエビデンス ① 2型糖尿病に対する効果
EMPA-REG EXTENDTM MONO（国際共同試験）
試験デザイン
| 目的 | 2型糖尿病患者に対してジャディアンス10mgまたは25mgを1日1回、24週間投与したときの有効性、安全性および忍容性について、プラセボあるいはシタグリプチン100mgと比較検討した国際共同第Ⅲ相臨床試験（EMPA-REG MONOTM検証試験）の52週間延長試験（EMPA-REG EXTENDTM MONO試験）を行う。 |
| 対象 | EMPA-REG MONOTM 検証試験に参加した、食事･運動療法にて血糖コントロール不十分（HbA1c 7.0〜10.0%、ドイツのみ7.0〜9.0%）で、薬物療法を行っていない2型糖尿病患者899例のうち、延長試験に参加した615例。 |
| 方法 | 対象をジャディアンス10mg 群、25mg 群、プラセボ群、またはシタグリプチン100mg 群※1に無作為割り付けし、1日1回24週間経口投与し、さらに52週間延長投与した。EMPA-REG MONOTM 検証試験に参加して24週間の投与期間を完了した患者のうち、除外基準に抵触しない患者についてさらに52週間延長投与し、プラセボおよびシタグリプチン100mg群＊と探索的な比較を行った。 ＊シタグリプチンは海外の用法及び用量に従い、初回から100mgを投与 |
| 評価項目 | 探索的有効性評価項目： 投与52週および76週後のHbA1c、空腹時血糖値、体重および収縮期血圧等のベースラインからの変化量安全性評価項目：投与52週および76週後ならびに治療期最終時点の有害事象の発現割合 |
効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報等については電子添文をご確認ください。
ジャディアンスの効能又は効果は、10mg錠が2型糖尿病・慢性心不全※、25mg錠が2型糖尿病です。（※ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。）
シタグリプチンのドラッグインフォメーションについては、当該製品の電子添文をご確認ください。
Roden M, et al.: Cardiovasc Diabetol. 2015; 14:154.（承認時評価資料） 本試験はベーリンガーインゲルハイム社/イーライリリー社の支援により行われました。
SGLT2阻害薬の一つであるジャディアンスは、心血管および腎アウトカムへの影響を考慮した2型糖尿病治療における有用な選択肢の一つとしてのエビデンスが複数報告されています。
まずは、ジャディアンスの長期にわたる血糖管理に関するエビデンスです。
食事・運動療法で血糖管理が不十分（HbA1cが7.0%以上10.0%未満）で薬物療法を行っていない2型糖尿病947例を対象としたEMPA-REG MONOTM試験について、日本人180例に対するサブグループ解析を行いました。
投与24週後においてジャディアンス群およびシタグリプチン群でHbA1cがベースラインよりも低下し、その調整平均変化量は、ジャディアンス10mg群で-0.56%、25mg群で-0.84%、シタグリプチン100mg群で-0.57%であったと報告されました。
安全性
すべての有害事象の発現率はジャディアンス10mg群で
172例（76.8％）、25mg群で174例（78.0％）でした
| n（%） | プラセボ （n=229） |
ジャディアンス10mg （n=224） |
ジャディアンス25mg （n=223） |
シタグリプチン100mg (n=223) |
| すべての有害事象 | 175 (76.4) | 172 (76.8) | 174 (78.0) | 161 (72.2) |
| 試験薬に関連した有害事象a | 36 (15.7) | 49 (21.9) | 52 (23.3) | 31 (13.9) |
| 投与中止に至った有害事象 | 15 (6.6) | 11 (4.9) | 9 (4.0) | 11 (4.9) |
| 重度な有害事象 | 14 (6.1) | 17 (7.6) | 15 (6.7) | 17 (7.6) |
| 重篤な有害事象 | 23 (10.0) | 25 (11.2) | 16 (7.2) | 18 (8.1) |
| 死亡 | 1 (0.4) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 1 (0.4) |
| 主な有害事象（いずれかの群で5%以上） | ||||
| 高血糖 | 63 (27.5) | 20 (8.9) | 11 (4.9) | 28 (12.6) |
| 鼻咽頭炎 | 27 (11.8) | 32 (14.3) | 25 (11.2) | 27 (12.1) |
| 尿路感染 | 21 (9.2) | 20 (8.9) | 14 (6.3) | 18 (8.1) |
| 上気道感染 | 12 (5.2) | 17 (7.6) | 16 (7.2) | 19 (8.5) |
| 脂質異常症 | 15 (6.6) | 16 (7.1) | 14 (6.3) | 14 (6.3) |
| 背部痛 | 12 (5.2) | 7 (3.1) | 7 (3.1) | 19 (8.5) |
| 高血圧 | 13 (5.7) | 11 (4.9) | 5 (2.2) | 14 (6.3) |
| 気管支炎 | 10 (4.4) | 11 (4.9) | 6 (2.7) | 12 (5.4) |
| 下痢 | 9 (3.9) | 12 (5.4) | 6 (2.7) | 8 (3.6) |
| 特に注目するカテゴリー | ||||
| 確認された低血糖b | 2 (0.9) | 2 (0.9) | 2 (0.9) | 2 (0.9) |
| 介助を必要とする事象 | 0 (0.0) | 1 (0.4) | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| 尿路感染関連有害事象c | 25 (10.9) | 21 (9.4) | 20 (9.0) | 20 (9.0) |
| 男性 | 4 (3.2) | 4 (2.8) | 4 (2.8) | 6 (4.3) |
| 女性 | 21 (20.0) | 17 (20.7) | 16 (20.3) | 14 (17.1) |
| 性器感染関連有害事象d | 4 (1.7) | 13 (5.8) | 14 (6.3) | 2 (0.9) |
| 男性 | 2 (1.6) | 4 (2.8) | 4 (2.8) | 1 (0.7) |
| 女性 | 2 (1.9) | 9 (11.0) | 10 (12.7) | 1 (1.2) |
| 体液量減少関連有害事象e | 1 (0.4) | 6 (2.7) | 2 (0.9) | 3 (1.3) |
a 試験担当医師の報告による
b 血糖値3.9mmol/L以下および/または介助を必要とする事象
c 77の基本語に基づく
d 89の基本語に基づく
e 8の基本語に基づく
重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡に至った有害事象の内訳については論文に記載がなかった。
効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報等については電子添文をご確認ください。
ジャディアンスの効能又は効果は、10mg錠が2型糖尿病・慢性心不全※、25mg錠が2型糖尿病です。（※ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。）
シタグリプチンのドラッグインフォメーションについては、当該製品の電子添文をご確認ください。
Roden M, et al.: Cardiovasc Diabetol. 2015; 14: 154.（承認時評価資料）より改変
本試験はベーリンガーインゲルハイム社/イーライリリー社の支援により行われました。
なお、日本人サブグループ解析で報告された有害事象は、ジャディアンス10mg群53.5%（23/43例）、25mg群44.4%（20/45例）、シタグリプチン100mg群34.1%（14/41例）、プラセボ群53.7%（22/41例）に認められました。
試験中止に至った有害事象はそれぞれジャディアンス25mg群6.7%（3/45例）、シタグリプチン100mg群2.4%（1/41例）に認められ、ジャディアンス10mg群およびプラセボ群では認められませんでした。重篤な有害事象はジャディアンス10mg群4.7%（2/43例）のみに認められ、その他の群では認められませんでした。主な有害事象、投与中止に至った有害事象および死亡を含む重篤な有害事象の内訳については、論文に記載がありませんでした。
■ジャディアンスのエビデンス ② 2型糖尿病における心血管イベントへの影響
EMPA-REG OUTCOME®心血管アウトカム（検証試験）
：全体集団ならびにアジア人（サブグループ解析）
試験デザイン
| 目的 | 糖尿病の有病率や特徴には民族差があることが報告されているため、 EMPA-REG OUTCOME®試験のさらなる解析として、アジア人集団における解析を行う。 |
| 方法 | ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、イベント主導型（691例の主要複合心血管イベントが判定されるまで治験を継続） |
| 対象 | EMPA-REG OUTCOME®試験に参加した心血管イベントリスクが高く血糖コントロール不良のアジア人2型糖尿病患者1,517名 |
| 解析計画 | 事前に規定されていた部分集団解析として、アジア人集団における心血管アウトカムを解析し、全体集団とアジア人集団間での結果の一貫性を検証する。 |
| EMPA-REG OUTCOME®の 主要評価項目 |
主要複合心血管イベントと判定された下記に示す事象のいずれかで、最も早い初回発現までの期間（3-point MACE：心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中） |
| 評価項目 | 3-point MACE、4-point MACE、心血管死、致死的／非致死的心筋梗塞、非致死的心筋梗塞、致死的／非致死的脳卒中、非致死的脳卒中、全死亡、心不全による入院の発生率、有害事象の発現率等 |
| EMPA-REG OUTCOME®の 主要評価項目の結果 |
参考情報につき省略 |
国内で承認された用法及び用量（一部抜粋）
＜2型糖尿病＞
通常、成人にはジャディアンスとして10mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら25mg1日1回に増量することができる。
効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報等については電子添文をご確認ください。
Kaku K, et al.: Circulation Journal. 2017; Jan 25; 81(2): 227-34. 本試験はベーリンガーインゲルハイム社/イーライリリー社の支援により行われました。
続いて紹介するEMPA-REG OUTCOME®試験では、心血管イベントリスクが高い2型糖尿病に対するジャディアンスの心血管イベントへの影響について、日本人を含むアジア人集団の解析を行いました。
【参考情報】
アジア人集団での3-point MACEの発現におけるジャディアンス群のプラセボ群に対するハザード比は0.68（95%信頼区間:0.48～0.95）、心血管死におけるハザード比は0.44（95%信頼区間：0.25～0.78）であり、ともに1を下回りました。
有害事象：アジア人（サブグループ解析）
有害事象
| プラセボ （n=511） |
ジャディアンス 10mg （n=505） |
ジャディアンス 25mg （n=501） |
|
| 有害事象を発現した患者数 | 488（95.5） | 468（92.7） | 455（90.8） |
| 重篤な有害事象を発現した患者数 | 213（41.7） | 175（34.7） | 184（36.7） |
| 死亡 | 23（4.5） | 12（2.4） | 17（3.4） |
| 治験薬の中止に至った有害事象を発現した患者数 | 81（15.9） | 67（13.3） | 67（13.4） |
SGLT2阻害薬にて注目される有害事象
| プラセボ （n=511） |
ジャディアンス 10mg （n=505） |
ジャディアンス 25mg （n=501） |
|
| 確認された低血糖＊ | 136（26.6） | 134（26.5） | 121（24.2） |
| 尿路感染関連有害事象† | 95（18.6） | 93（18.4） | 85（17.0） |
| 性器感染関連有害事象‡ | 5（1.0） | 19（3.8） | 14（2.8） |
| 体液量減少§ | 17（3.3） | 20（4.0） | 27（5.4） |
| 糖尿病性ケトアシドーシス‖ | 1（0.2） | 0 | 0 |
| 急性腎不全＊＊ | 29（5.7） | 29（5.7） | 29（5.8） |
| 骨折†† | 16（3.1） | 23（4.6） | 12（2.4） |
＊：血漿グルコース3.9mmol/L（70mg/dL）未満および/または要介助であった †：79のMedDRA基本語に基づく ‡：88のMedDRA基本語に基づく
§：8のMedDRA基本語に基づく ‖：4のMedDRA基本語に基づく ＊＊：1のMedDRA標準検索式に基づく † †：62のMedDRA基本語に基づく
主な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡を含む重篤な有害事象の内訳については、論文に記載がなかった。
効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報等については電子添文をご確認ください。
Kaku K, et al.: Circulation Journal. 2017; Jan 25; 81(2): 227-34. 本試験はベーリンガーインゲルハイム社/イーライリリー社の支援により行われました
本試験におけるアジア人集団の有害事象発現率は、ジャディアンス10mg群92.7%（468/505例）、25mg群90.8%（455/501例）、プラセボ群95.5%（488/511例）でした。
また、SGLT2阻害薬にて注目される有害事象の発現率は、確認された低血糖がジャディアンス10mg群26.5%（134/505例）、25mg群24.2%（121/501例）、プラセボ群26.6%（136/511例）、尿路感染関連有害事象がそれぞれ18.4%（93/505例）、17.0%（85/501例）、18.6%（95/511例）等と報告されました。
重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡については表の通り報告されました
■ジャディアンスのエビデンス ③日常診療における心血管疾患・腎疾患に対する影響
EMPRISE East Asia研究
研究デザイン
| 目的 | 日本、韓国および台湾の3つのデータベースからのリアルワールドデータを使用して、 東アジアの日常診療におけるジャディアンスの心血管疾患、腎疾患に対する有用性を評価する。 |
| 対象 | 日本のMedical Data Vision database（収集期間：2014年12月～2018年4月）、 韓国のNational Health Insurance Service database（同：2016年5月～2017年12月）および 台湾のNational Health Insurance database（同：2016年5月～2017年12月）に登録され、 ジャディアンスまたはDPP-4阻害薬を新規に開始した18歳以上の2型糖尿病患者。 |
| 方法 | 登録されたデータを130～149項目の共変量に基づく傾向スコア（PS）を用いて ジャディアンス投与患者とDPP-4阻害薬投与患者を1:1でマッチングした。 |
| 評価項目 | ［主要評価項目］心不全による入院［主解析はHHF-broad（心不全に関連した入院）、主解析に対する感度解析にHHF-specific（心不全が入院の主な原因である）を用いた。］、全死亡 ［副次評価項目］末期腎不全 |
| 解析計画 | ハザード比および95％信頼区間は国ごとにCox比例ハザードモデルにより算出し、 ランダム効果メタ解析モデルによってプールした。Coxモデルは不均衡な共変量 （PSマッチング後の標準化差＞0.1）に対して調整された。 主解析はas-treated解析、感度解析はintent-to-treat解析を用いた。 ＜本研究の限界＞ ①130以上の共変量（べースラインのインスリンおよび糖尿病の薬物使用、糖尿病の一般的な併存症等）で調整されているが、残存する交絡因子が存在する可能性は否定しきれない。 ②特定の国や特定のサブグループにおいて、イベント数が少ないものがある。 |
| EMPRISE East Asia研究の主要評価項目の結果 | 参考情報につき省略 |
国内で承認された用法及び用量（一部抜粋）
＜2型糖尿病＞
通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。
なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら25mg1日1回に増量することができる。
効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報等については電子添文をご確認ください。
Seino Y, et al.: Endocrinol Diabetes Metab. 2020; 16 September. 本試験はベーリンガーインゲルハイム社/イーライリリー社の支援により行われました。
さらに、日常診療におけるジャディアンスの心血管疾患、腎疾患に対する影響についても、日本、韓国、台湾のリアルワールドデータを利用して評価されました。
このEMPRISE East Asia研究では、130～149項目の共変量に基づく傾向スコア（PS）を用いてジャディアンス投与患者とDPP-4阻害薬投与患者を1:1でマッチングしました。
【参考情報】
DPP-4阻害薬群と比較したジャディアンス10mg群のハザード比は、心不全に関連した入院（HHF-broad）が0.83（95%信頼区間：0.71～0.96）、全死亡が0.85（95%信頼区間：0.64～1.12）、末期腎不全が0.63（95%信頼区間：0.37～1.06）でした。
なお、EMPRISE East Asia研究の論文中に、安全性の記載はありませんでした。ジャディアンスの安全性については、DIページの安全性情報をご参照ください。
糖尿病の合併症の発症・進展の阻止は、糖尿病のない方と変わらない寿命とQOLの実現につながると考えられます1)。
2型糖尿病のある方に対する長期的な影響を見据え、ジャディアンスの処方をご検討ください。
- 日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド2022-2023, p31, 文光堂, 2022.
作成年月：2023年7月