ジャディアンス錠10mgの有効性と安全性－CKDの有無別解析－
左室駆出率（LVEF）が低下した慢性心不全患者を対象に、ジャディアンス10mgを標準治療＊に追加し1日1回経口投与した時の心不全による入院（HHF）および心血管死のリスクに対する長期的な有効性および安全性をプラセボと比較検討した国際共同第Ⅲ相・検証試験（EMPEROR-Reduced試験）の事前規定されたサブグループ解析として、ベースラインのCKDの有無別の有効性および安全性を評価した成績を紹介します。
＊国内および国際的に普及しているガイドラインに従った適切な用量の心不全治療薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬、β遮断薬、経口利尿薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬［サクビトリルバルサルタン］、HCNチャネル遮断薬［イバブラジン］等）。
図１
EMPEROR-Reduced試験（CKD有無別解析）
試験概要
| 目的 | EMPEROR-Reduced試験の事前規定されたサブグループ解析として、ベースラインのCKDの有無別および腎機能別のジャディアンスの有効性と安全性を評価する。 |
| 対象 | EMPEROR-Reduced試験に参加したLVEF≦40％の慢性心不全患者3,730例（ベースラインのCKD＊あり：1,978例、CKDなし：1,746例）。 ＊CKDはeGFR（CKD-EPI）cr＜60mL/min/1.73m2またはUACR＞300mg/gと定義された。 |
| 解析計画 |
各解析は、ベースラインのCKD有無別、ベースラインのeGFRカテゴリ別（＜30、30～＜45、45～＜60、60～＜90、≧90mL/min/1.73m2）、ベースラインのUACRカテゴリ別（＜30、30～≦300、＞300mg/g）に行った。 心血管死または心不全による入院（HHF）の解析には、地域、ベースラインの糖尿病の状態、年齢、性別、ベースラインのLVEFを因子として含めたCox回帰分析を用いた。Intention-to-treat（ITT）の原則に従い、無作為化割り付けされた全患者の、予定された治験薬投与期間終了までのすべてのデータ（予定どおりに治験薬投与期間を完了しなかった患者の治験薬投与終了後のデータを含む）を使用した。 HHFの解析には、心血管死を競合リスクとしたJoint Frailtyモデルを用いた。 連続変数の解析にはMMRMを用いた。 ベースラインから治療中止30日後のeGFR変化量の比較には共分散分析を用いた。 |
| 評価項目 |
［主要評価項目］心血管死またはHHFの初回発現までの期間 ［重要な副次評価項目］HHF（初回および再発）の発現、eGFR（CKD-EPI）crのベースラインからの変化の傾き ［その他の副次評価項目（探索的）］腎の複合評価項目イベント（慢性透析、腎移植、または持続的なeGFR（CKD-EPI）crの低下のいずれか）†の発現までの期間、理由を問わないすべての入院、心血管死、全死亡等 ［その他の評価項目（探索的）］eGFR（CKD-EPI）crのベースラインからの変化等 ［安全性評価項目］有害事象等 |
| EMPEROR-Reducedの主要評価項目の結果 |
心血管死またはHHFはジャディアンス群の361例（19.4％）、プラセボ群の462例（24.7％）に発現した。 プラセボ群に対するジャディアンス群のハザード比は0.75（95％信頼区間：0.65～0.86）、p＜0.001であり、ジャディアンス群の優越性が検証された。 |
† eGFR40％以上の減少の持続、ベースラインのeGFR≧30mL/min/1.73m2症例におけるeGFR＜15mL/min/1.73m2の持続、ベースラインのeGFR＜30mL/min/1.73m2症例におけるeGFR＜10mL/min/1.73m2の持続。
CKD：慢性腎臓病、 LVEF：左室駆出率、eGFR（CKD-EPI）cr：Glomerular filtration rate estimated by the chronic kidney disease epidemiology collaboration formula with serum creatinine measurement（CKD-EPI式に基づき血清クレアチニン値から算出した推算糸球体濾過量）、UACR：尿中アルブミン/クレアチニン比、MMRM：Mixed-effects Models for Repeated Measures
効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報等については電子添文をご確認ください。br /> 社内資料：左室駆出率が低下した慢性心不全患者を対象とした国際共同第Ⅲ相・検証試験（承認時評価資料）
Zannad F, et al.: Circulation. 2021; 143(4): 310-21. 本試験はベーリンガーインゲルハイム社/イーライリリー社の支援により行われました。
本試験では、LVEF40％以下の慢性心不全患者3,730例（うちベースラインのCKDなし：1,746例、CKDあり：1,978例）を対象とし、事前規定されたサブグループ解析として、CKDをeGFR（CKD-EPI）cr＜60mL/min/1.73m2またはUACR＞300mg/gと定義し、ベースラインのCKDの有無別のジャディアンスの有効性を評価しました。
主要評価項目は心血管死またはHHFの初回発現までの期間であり、重要な副次評価項目はHHF（初回および再発）の発現、eGFR（CKD-EPI）crのベースラインからの変化の傾き、その他の副次評価項目（探索的）は腎の複合評価項目イベント（慢性透析、腎移植、または持続的なeGFR（CKD-EPI）crの低下†のいずれか）の初回発現までの期間等、その他の評価項目（探索的）はeGFR（CKD-EPI）crのベースラインからの変化等でした。
†eGFR40％以上の減少の持続、ベースラインのeGFR≧30症例におけるeGFR＜15の持続、ベースラインのeGFR＜30症例におけるeGFR＜10の持続。
図２
EMPEROR-Reduced試験（CKD有無別解析）
患者背景
| ベースラインのCKDなし¶ | ベースラインのCKDあり¶ | |||
|---|---|---|---|---|
| ジャディアンス （n=879） |
プラセボ （n=867） |
ジャディアンス （n=981） |
プラセボ （n=997） |
|
| 年齢（歳） | 63.7±11.2 | 62.3±11.3 | 70.4±9.5 | 70.1±9.8 |
| 女性 | 204（23.2） | 183（21.1） | 232（23.6） | 273（27.4） |
| 人種 | ||||
| 白人 | 580（66.0） | 580（66.9） | 742（75.6） | 721（72.3） |
| 黒人 | 73（8.3） | 69（8.0） | 50（5.1） | 65（6.5） |
| アジア人 | 185（21.0） | 181（20.9） | 152（15.5） | 154（15.4） |
| その他 | 27（3.1） | 29（3.3） | 24（2.4） | 34（3.4） |
| 回答なし | 14（1.6） | 8（0.9） | 13（1.3） | 23（2.3） |
| 地域 | ||||
| 北米 | 94（10.7） | 78（9.0） | 118（12.0） | 135（13.5） |
| ラテンアメリカ | 325（37.0） | 333（38.4） | 316（32.2） | 310（31.1） |
| ヨーロッパ | 276（31.4） | 277（31.9） | 397（40.5） | 399（40.0） |
| アジア人 | 134（15.2） | 129（14.9） | 114（11.6） | 116（11.6） |
| その他 | 50（5.7） | 50（5.8） | 36（3.7） | 37（3.7） |
| 心不全罹病期間（年） | 5.2±5.6 | 5.7±6.3 | 6.7±6.4 | 6.8±6.6 |
| NYHA心機能分類 | ||||
| Ⅱ | 683（77.7） | 671（77.4） | 713（72.7） | 728（73.0） |
| Ⅲ | 193（22.0） | 192（22.1） | 262（26.7） | 262（26.3） |
| Ⅳ | 3（0.3） | 4（0.5） | 6（0.6） | 7（0.7） |
| BMI（kg/m2） | 27.86±5.47 | 27.64±5.49 | 28.08±5.44 | 27.91±5.19 |
| 心拍数（回/分） | 71.9±11.9 | 71.8±12.1 | 70.2±11.5 | 71.3±11.5 |
| 収縮期血圧（mmHg） | 122.4±15.5 | 120.1±14.9 | 122.8±16.3 | 122.4±15.6 |
| 拡張期血圧（mmHg） | 74.7±10.6 | 74.3±10.3 | 73.4±11.2 | 73.3±10.9 |
| 左室駆出率（％） | 27.4±6.0 | 26.8±6.0 | 28.0±5.9 | 27.5±6.2 |
| NT-proBNP（pg/mL） | 1,505（907～2,511） | 1,548（914～2,650） | 2,339（1,370～4,343） | 2,329（1,417～4,415） |
| 心不全の原因 | ||||
| 虚血性 | 433（49.3） | 416（48.0） | 548（55.9） | 528（53.0） |
| 病歴 | ||||
| 12ヵ月以内のHHF | 262（29.8） | 271（31.3） | 315（32.1） | 303（30.4） |
| 心房細動＊ | 244（27.8） | 261（30.1） | 420（42.8） | 444（44.5） |
| 高血圧 | 575（65.4） | 578（66.7） | 774（78.9） | 769（77.1） |
| 糖尿病 | 402（45.7） | 384（44.3） | 523（53.3） | 542（54.4） |
| eGFR（CKD-EPI）cr（mL/min/1.73m2） | 79.0±13.8 | 79.1±14.0 | 46.5±15.0 | 47.4±15.1 |
| eGFR＜60 | 0 | 0 | 893（91.0） | 906（90.9） |
| UACR（mg/g） | 15（6～44） | 16（6～43） | 36（11～194） | 36（11～160） |
| デバイス治療 | ||||
| ICD† | 229（26.1） | 236（27.2） | 348（35.5） | 357（35.8） |
| CRT‡ | 55（6.3） | 69（8.0） | 165（16.8） | 153（15.3） |
| 薬物療法 | ||||
| ACE阻害薬 | 447（50.9） | 440（50.7） | 420（42.8） | 395（39.6） |
| ARB§ | 207（23.5） | 194（22.4） | 244（24.9） | 261（26.2） |
| ARNI | 166（18.9） | 161（18.6） | 172（17.5） | 225（22.6） |
| 利尿薬§§ | 722（82.1） | 732（84.4） | 887（90.4） | 903（90.6） |
| MRA | 648（73.7） | 665（76.7） | 656（66.9） | 687（68.9） |
| β遮断薬 | 834（94.9） | 820（94.6） | 929（94.7） | 946（94.9） |
| 強心配糖体 | 139（15.8） | 161（18.6） | 144（14.7） | 150（15.0） |
| 硝酸塩薬 | 85（9.7） | 108（12.5） | 155（15.8） | 147（14.7） |
| イバブラジン | 63（7.2） | 67（7.7） | 71（7.2） | 58（5.8） |
| ヒドララジン | 17（1.9） | 24（2.8） | 44（4.5） | 41（4.1） |
| その他薬物療法 | ||||
| 脂質降下薬 | 595（67.7） | 560（64.6） | 714（72.8） | 741（74.3） |
| 抗血栓薬 | 679（72.2） | 664（76.6） | 857（87.4） | 863（86.6） |
n（％）または平均値±標準偏差（NT-proBNPおよびUACRは中央値（四分位範囲））
¶ CKDの有無は下記のように定義した。
CKDなし：eGFR≧60mL/min/1.73m2 かつ UACR≦300mg/g
CKDあり：eGFR＜60mL/min/1.73m2 または UACR＞300mg/g
＊ 治療薬投与前の心電図所見によるもの、または病歴として報告されたもの
CKD：慢性腎臓病、 NYHA：ニューヨーク心臓協会、BMI：体格指数、NT-proBNP：ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント、 eGFR（CKD-EPI）cr：Glomerular filtration rate estimated by the chronic kidney disease epidemiology collaboration formula with serum creatinine measurement（CKD-EPI式に基づき血清クレアチニン値から算出した推算糸球体濾過量）、UACR：尿アルブミン/クレアチニン比
ICD：植込み型除細動器、CRT：心臓再同期療法、ACE：アンジオテンシン変換酵素、ARB：アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬
ARNI：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬、MRA：ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬
† CRT施行の有無は問わない。
‡除細動器の有無は問わない。
§サクビトリル/バルサルタンはARNIに分類されるため、サクビトリル服用下でのバルサルタンを除く。
§§ MRAを除く。
効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報等については電子添文をご確認ください。
Zannad F, et al.: Circulation. 2021; 143(4): 310-21. 本試験はベーリンガーインゲルハイム社/イーライリリー社の支援により行われました。
解析対象である3,730例のうち、ベースラインのCKDなしはジャディアンス群879例、プラセボ群867例、ベースラインのCKDありはジャディアンス群981例、プラセボ群997例でした。
平均年齢は、それぞれ63.7歳、62.3歳、70.4歳、70.1歳、NYHA分類はⅡが77.7%、77.4%、72.7%、73.0%、Ⅲが22.0%、22.1%、26.7%、26.3%、心不全の原因は、虚血性疾患が49.3%、48.0%、55.9%、53.0%でした。
また、平均eGFR（CKD-EPI）crは、CKDなしのジャディアンス群で79.0mL/min/1.73m2、プラセボ群で79.1mL/min/1.73m2、CKDありのジャディアンス群で46.5mL/min/1.73m2、プラセボ群で47.4mL/min/1.73m2でした。
心不全治療薬として使用している薬剤は、それぞれ、ACE阻害薬が50.9%、50.7%、42.8%、39.6%、ARBが23.5%、22.4%、24.9%、26.2%、ARNIが18.9%、18.6%、17.5%、22.6%等でした。
図3
全体解析の結果、心血管死またはHHFの初回発現は、ジャディアンス群の361例（19.4％）、プラセボ群の462例（24.7％）に発現し、ジャディアンス群ではプラセボ群と比較して有意に低下することが検証されました（HR：0.75、95％CI：0.65～0.86、Cox比例ハザード回帰モデル）。
サブグループ解析として、ベースラインのCKDの有無別に解析した結果、心血管死またはHHFの初回発現のリスクは、CKDの有無にかかわらずジャディアンス群で低下しました（CKDなしでHR：0.72、95%CI：0.58～0.90、CKDありでHR：0.78、95%CI：0.65～0.93、いずれもvs. プラセボ群、Cox比例ハザード回帰モデル）。
また、eGFR別、UACR別での解析結果はご覧の通りでした。
図4
ベースラインのCKDの有無別におけるジャディアンス群のプラセボ群に対するHHF（初回または再発）の発現リスクは、CKDなしでHR：0.69（95%CI：0.51～0.93）、CKDありでHR：0.73（95%CI：0.57～0.94）でした（いずれもJoint Frailtyモデル）。
また、eGFR別、UACR別での解析結果はご覧の通りでした。
図5
［参考情報］
ジャディアンス群のプラセボ群に対する腎複合アウトカムの発現は、CKDなしのジャディアンス群で10例（1.1%）、プラセボ群で20例（2.3%）、CKDありのジャディアンス群で20例（2.0%）、プラセボ群で38例（3.8%）でした。
また、eGFR別、UACR別での解析結果はご覧の通りでした。
図6
［参考情報］
eGFR（CKD-EPI）crのベースラインからの変化の傾きの推定値の平均は、CKDなしのジャディアンス群で-0.93mL/min/1.73m2/年、プラセボ群で-3.33mL/min/1.73m2/年、CKDありのジャディアンス群で-0.22mL/min/1.73m2/年、プラセボ群で-1.33mL/min/1.73m2/年でした。
図7
［参考情報］
ベースラインのeGFR（CKD-EPI）crの平均変化量は、CKDなしのジャディアンス群で-3.2mL/min/1.73m2、プラセボ群で-7.2mL/min/1.73m2、CKDありのジャディアンス群で1.5mL/min/1.73m2、プラセボ群で-1.5mL/min/1.73m2でした。
また、CKDの有無別のeGFR（CKD-EPI）crの変化量の経時推移は、図の通りでした。
図8
EMPEROR-Reduced試験（CKD有無別解析）
有害事象の概要
| ジャディアンス | プラセボ | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| n/N（％） | 100人年ごとの発生率 | n/N（％） | 100人年ごとの発生率 | ||
| すべての有害事象 | |||||
| CKDなし | 632/879（71.9） | 130.7 | 636/865（73.5） | 140.9 | |
| CKDあり | 787/981（80.2） | 168.7 | 825/995（82.9） | 193.7 | |
| 重篤な有害事象 | |||||
| CKDなし | 310/879（35.3） | 35.6 | 381/865（44.0） | 48.6 | |
| CKDあり | 462/981（47.1） | 52.1 | 513/995（51.6） | 61.2 | |
| 投与中止に至った有害事象 | |||||
| CKDなし | 124/879（14.1） | 11.5 | 116/865（13.4） | 11.0 | |
| CKDあり | 198/981（20.2） | 16.9 | 210/995（21.1） | 17.8 | |
| 急性腎障害＊ | |||||
| CKDなし | 52/879（5.9） | 5.0 | 62/865（7.2） | 6.1 | |
| CKDあり | 123/981（12.5） | 11.2 | 130/995（13.1） | 11.7 | |
| 体液量減少 | |||||
| CKDなし | 81/879（9.2） | 7.9 | 74/865（8.6） | 7.4 | |
| CKDあり | 116/981（11.8） | 10.5 | 110/995（11.1） | 10.1 | |
| 尿路感染 | |||||
| CKDなし | 32/879（3.6） | 3.0 | 30/865（3.5） | 2.9 | |
| CKDあり | 58/981（5.9） | 5.1 | 53/995（5.3） | 4.6 | |
| 骨折 | |||||
| CKDなし | 15/879（1.7） | 1.4 | 13/865（1.5） | 1.2 | |
| CKDあり | 30/981（3.1） | 2.6 | 29/995（2.9） | 2.5 | |
| 確認された低血糖† | |||||
| CKDなし | 11/879（1.3） | 1.0 | 9/865（1.0） | 0.9 | |
| CKDあり | 16/981（1.6） | 1.4 | 19/995（1.9） | 1.6 | |
| 性器感染 | |||||
| CKDなし | 15/879（1.7） | 1.4 | 7/865（0.8） | 0.7 | |
| CKDあり | 16/981（1.6） | 1.4 | 5/995（0.5） | 0.4 | |
※CKDの有無別の死亡に至った有害事象は、論文に記載がなかった。また、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の内訳は、論文に記載がなかった。
MedDRA v23.0
＊ MedDRA v23.0の狭義の標準検索式「急性腎障害」に基づく
† 血糖値≦70mg/dLまたは介助を要する
効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報等については電子添文をご確認ください。
Zannad F, et al.: Circulation. 2021; 143(4): 310-21. 本試験はベーリンガーインゲルハイム社/イーライリリー社の支援により行われました。
ベースラインのCKDの有無別の解析における有害事象の発現割合は、CKDなしのジャディアンス群で71.9%、プラセボ群で73.5%、CKDありのジャディアンス群で80.2%、プラセボ群で82.9%でした。
重篤な有害事象の発現割合は、それぞれ35.3%、44.0%、47.1%、51.6%、投与中止に至った有害事象の発現割合は、それぞれ14.1%、13.4%、20.2%、21.1%でした。
また、論文で報告されている有害事象のうち、いずれかの発現割合が10%以上であったのは、急性腎障害［CKDなしのジャディアンス群52例（5.9%）、プラセボ群62例（7.2%）、CKDありのジャディアンス群123例（12.5%）、プラセボ群130例（13.1%）］と、体液量減少［それぞれ81例（9.2%）、74例（8.6%）、116例（11.8%）、110例（11.1%）］でした。
重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の内訳、および死亡に至った有害事象については、論文に記載がありませんでした。
図9
図10
慢性心不全※に対するジャディアンスの用法及び用量は、2型糖尿病に対する通常用量と同じく、1日1回10mgの経口投与です。慢性心不全※への適応は10mg1用量であり、朝食前または朝食後のどちらでも服用可能です。
NYHA分類Ⅱで、左室駆出率が低下していて、現在慢性心不全の標準的な治療を受けている患者さんや、NYHA分類Ⅱで、左室駆出率が保たれていて、うっ血改善のための利尿薬を服用している患者さんに、ジャディアンス錠10mgの追加投与をご検討ください。
※ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。
作成年月：2022年10月