心不全治療におけるSGLT2阻害薬の役割を考える vol.2

サイトへ公開： 2023年04月27日 (木)

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ご出演・ご監修：斎藤能彦先生（地方独立行政法人奈良県立病院機構奈良県西和医療センター総長／奈良県立医科大学名誉教授）

本コンテンツでは、2型糖尿病合併および非合併の慢性心不全治療におけるSGLT2阻害薬ジャディアンスの位置付けについて、斎藤能彦先生（地方独立行政法人奈良県立病院機構奈良県西和医療センター総長／奈良県立医科大学名誉教授）にご解説いただきました。

心不全治療におけるSGLT2阻害薬の位置付け

SGLT2阻害薬は2型糖尿病治療薬として開発され、現在では心不全の治療薬として処方が可能となった

日本の推定心不全患者数は年々増加しており、今後も増加の一途をたどると推定されています（図1）。

図1

このような背景のなか、2021年に「2021年 JCS/JHFS ガイドラインフォーカスアップデート版. 急性・慢性心不全診療」が発行され、心不全治療アルゴリズムが改訂されました（図2）。新たなアルゴリズムでは、左室駆出率（LVEF）の低下した慢性心不全（HFrEF）の薬物治療の基本薬として、SGLT2阻害薬が新たに追加されました。

図2

さらに、約1年前にSGLT2阻害薬ジャディアンスの電子添文が改訂され、LVEFの保たれた慢性心不全（HFpEF）にも本剤が投与可能になりました。
これにより、SGLT2阻害薬は、LVEFに関わらず投与が可能なできる慢性心不全治療薬となりました。
SGLT2阻害薬が幅広い慢性心不全患者さんの治療選択肢となっている背景には、SGLT2阻害薬の慢性心不全への作用機序が考えられます。近年、基礎的研究などから、SGLT2阻害薬がさまざまな機序で心機能に影響を与える可能性が示唆されています^1）。

このことから、2型糖尿病治療薬として開発されたSGLT2阻害薬は、現在、HFrEF治療における基本薬のひとつと位置づけられているだけでなく、HFpEFの治療薬となっています。

HFpEFおよびHFrEFに対するジャディアンス10mgの臨床試験成績

試験概要

SGLT2阻害薬ジャディアンスは、HFpEFとHFrEFの両方に対して臨床試験で有効性が評価された初めての薬剤です。
ジャディアンスのHFpEFに対する有効性と安全性はEMPEROR-Preserved試験で、HFrEFに対するEMPEROR-Reduced試験で検討されています。なお、両試験は、糖尿病合併の有無別に心血管死または心不全による入院（心不全による入院）の初回発現までの期間などの有効性が検討されています。

EMPEROR-Preserved試験では、LVEFが40％超に保たれた慢性心不全患者5,988例を対象に、ジャディアンス10mgを標準治療（ACE阻害薬、ARB、ARNI、β遮断薬、MRA等）に追加して1日1回経口投与した時の有効性と安全性をプラセボと比較検討しました（図3）。解析計画は、図4のとおりでした。

図3

図4

EMPEROR-Reduced試験では、LVEFが40％以下に低下した慢性心不全患者3,730例を対象に、ジャディアンス10mgを標準治療に追加して1日1回経口投与した時の有効性および安全性をプラセボと比較検討しました（図5）。解析計画は図6のとおりでした。

図6

主要評価項目

EMPEROR-Preserved試験の主要評価項目である心血管死または心不全による入院の初回発現の推定累積発現率は、図7のように推移しました。心血管死または心不全による入院の初回発現のリスクは、プラセボ群と比較してジャディアンス群で21%有意に低下しました（HR=0.79、95.03%CI: 0.69～0.90、p＜0.001、Cox比例ハザード回帰モデル、検証的結果）（図7）。
EMPEROR-Reduced試験の主要評価項目である心血管死または心不全による入院の初回発現の推定累積発現率は、図7のように推移しました。心血管死または心不全による入院の初回発現のリスクは、プラセボ群と比較してジャディアンス群では25%有意に低下しました（HR=0.75、95.04%CI: 0.65-0.86、p＜0.0001、Cox比例ハザード回帰モデル）（図7）。

図7

EMPEROR-Preserved試験およびEMPEROR-Reduced試験では、主要評価項目について糖尿病の状況別のサブグループ解析が行われました。
EMPEROR-Preserved試験では、糖尿病合併の有無別のサブグループ解析が行われました（図8）。ジャディアンス群のプラセボ群に対する心血管死または心不全による入院の初回発現までの期間のハザード比（95％ CI）は、糖尿病合併ありのグループで0.79（0.67～0.94）、糖尿病合併なしのグループでは0.78（0.64～0.95）でした。

図8

EMPEROR-Reduced試験では、糖尿病の状況別に正常血糖、前糖尿病、糖尿病合併のサブグループ解析が行われました（図9）。ジャディアンス群のプラセボ群に対する心血管死または心不全による入院の初回発現までの期間のハザード比（95％ CI）は、正常血糖のグループで0.84（0.58～1.21）、前糖尿病のグループで0.76（0.59～0.98）、糖尿病合併のグループでは0.72（0.60～0.87）でした。これらの結果から、ジャディアンスは糖尿病の有無にかかわらず、慢性心不全患者への処方を検討できる薬剤であると考えています。

図9

【参考情報】糖尿病合併の有無別の結果

また、EMPEROR-Preserved試験およびEMPEROR-Reduced試験では、糖尿病合併の有無別にHbA1cへの影響が評価されました。
EMPEROR-Preserved試験では、糖尿病合併あり、および糖尿病合併なしのサブグループでの、HbA1cのベースラインからの変化量は図10のように推移しました。

図10

EMPEROR-Reduced試験では、正常血糖、前糖尿病、糖尿病合併のサブグループで、HbA1cのベースラインからの変化量が図11のように示されました。

図11

【参考情報】KCCQ-CSSの変化

EMPEROR-Preserved試験およびEMPEROR-Reduced試験では、その他の副次評価項目（探索的）として、日常生活への心不全症状による影響を評価するカンザスシティ心筋症質問票-臨床サマリースコア（KCCQ-CSS）が評価されました。
EMPEROR-Preserved試験では、KCCQ-CSSがベースラインから52週時まで図12のように推移し、ベースラインからの変化の調整平均値（95％CI）は、ジャディアンス10mg群で4.51（3.89～5.12）、プラセボ群で3.18（2.57～3.80）でした。52週時における両群間の調整平均値の差は、1.50（0.64～2.38）で有意な差が認められました（p=0.0007、MMRM）。
EMPEROR-Reduced試験では、KCCQ-CSSがベースラインから52週時まで図12のように推移し、ベースラインからの変化の調整平均値（95％CI）は、ジャディアンス10mg群で5.51（4.64～6.37）、プラセボ群で3.89（3.02～4.76）でした。52週時における両群間の調整平均値の差は、1.61（0.39～2.84）で有意な差が認められました（p=0.0099、MMRM）。
慢性心不全の治療では、長期予後だけでなく、自覚症状への影響を考慮した薬剤選択も重要な要素となると考えています。

図12

安全性

EMPEROR-Preserved試験の全体集団における有害事象の発現割合は、治験薬投与期間中央値1.91年においてジャディアンス10mg群で85.9％（2,574/2,996例）、プラセボ群で86.5％（2,585/2,989例）でした（図13）。ジャディアンス10mg群で発現割合が5%以上となった有害事象は心不全15.0%、尿路感染7.9%、低血圧7.7%、高血圧7.3%、転倒7.1%、心房細動7.0%、腎障害7.0%、高カリウム血症6.0%、肺炎5.3%でした。また、重篤な有害事象の発現割合はジャディアンス10mg群とプラセボ群でそれぞれ47.9%、51.6%、投与中止に至った有害事象は19.1%、18.4%、死亡に至った有害事象は9.6%、9.9%であり、これらの内訳は図13のとおりでした。

図13

EMPEROR-Reduced試験の全体集団では、ジャディアンス10mg群、プラセボ群の治験薬投与期間中央値1.17年、1.19年での有害事象発現割合が、それぞれ76.2％（1,420/1863例）、78.5％（1,463/1,863例）でした（図14）。ジャディアンス10mg群で発現割合が5%以上となった有害事象は、心不全17.8%、低血圧7.0%、腎機能障害5.6%、高カリウム血症5.4%、肺炎5.2%でした。また、重篤な有害事象の発現率はジャディアンス10mg群とプラセボ群でそれぞれ41.4%、48.1%、投与中止に至った有害事象は17.3%、17.6％、死亡に至った有害事象はいずれも9.7%であり、これらの内訳は、図14のとおりでした。