座談会～スペビゴ®の投与対象、適正使用を考える Part 1～

ご司会： 
朝比奈 昭彦 先生 
東京慈恵会医科大学 皮膚科学講座 主任教授 

パネラー： 
鎌田 昌洋 先生 
帝京大学医学部 皮膚科学講座 准教授 

山﨑 文和 先生 
東海大学医学部 専門診療学系 皮膚科学 准教授 
（五十音順）

日時：2023年4月24日 
会場：帝国ホテル東京 3階 鶴の間

膿疱性乾癬（GPP）は広範囲に認められる無菌性膿疱と、高熱、倦怠感などの全身症状を伴う急性期の症状を呈する全身性炎症疾患である。急性期GPPの重症度は多岐にわたり、適切な初期治療がなされなかった場合、時に生命を脅かすこともある希少疾患であるため、急性期GPPの治療においては効果発現が速やかな薬剤が求められている。
今回は、豊富なGPP診療のご経験をお持ちの朝比奈 昭彦先生、鎌田 昌洋先生、山﨑 文和先生に、ヒト化抗ヒトIL-36レセプターモノクローナル抗体製剤スペソリマブ（スペビゴ®）の投与対象や適正使用、追加投与の判断基準についてご討論いただいた。

GPP 治療の選択肢「スぺビゴ®」について

1.    Effisayil-1試験の概要

朝比奈　これまでの報告により、膿疱性乾癬（GPP）の発症にはIL-36経路が深く関与していることが明らかになってきており^{1, 2)}、スぺビゴ®はこのIL-36受容体（IL-36R）を標的としたヒト化抗ヒトIL-36Rモノクローナル抗体製剤として2022年11月に発売されました。本日は、このスぺビゴ®の作用機序、有効性、安全性、投与患者像、追加投与の判断基準などをテーマにディスカッションしたいと思います。まずは、スぺビゴ®の有効性および安全性が検討されたEffisayil-1試験の概要を確認しておきたいと思います。
Effisayil-1試験は、日本を含む世界12ヵ国（37施設）から登録された膿疱性乾癬（GPP）患者を対象に行われた国際共同第Ⅱ相二重盲検比較試験です（図1）^{3, 4）}。対象は、中等度から重度の急性症状^*1が認められるGPP患者53例で、日本人患者2例を含みます。患者はスペビゴ®900mg群とプラセボ群の2：1に無作為に割り付けられました（図1）。Effisayil-1試験の主な選択基準や評価項目、解析計画などの概要は図1のとおりです。

^{*1 Effisayil-1試験における中等度から重度のGPP急性症状の定義
・GPPGA合計スコア3（中等度）以上、および
・新たな膿疱の存在（膿疱の新規形成または増悪）、および
・GPPGA膿疱サブスコア2（軽度）以上、および
・体表面積（BSA）の5%以上に及ぶ紅斑に膿疱を有する}

また、Effisayil-1試験では、GPPGA（Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment）（図2）という新しい指標を用いてGPPの重症度評価が行われています。この指標は、PGA（Physician Global Assessment：乾癬に対する医師による全般的評価）をGPPの皮膚症状の評価用に適合させたものです。

主要評価項目である1週時におけるGPPGA膿疱サブスコア0（肉眼的に膿疱が見えない）を達成した患者の割合は、スペビゴ®群54.3%（19/35例）、プラセボ群5.6%（1/18例）（リスク差48.7％、95％CI：21.5-67.2）であり、スペビゴ®群の優越性が検証されました（片側p=0.0004、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図3）。また、重要な副次評価項目である1週時におけるGPPGA合計スコア0/1（消失またはほぼ消失）を達成した患者の割合は、スペビゴ®群42.9％（15/35例）、プラセボ群11.1％（2/18例）（リスク差31.7％、95％CI：2.2-52.7）で、プラセボ群に対するスペビゴ®群の優越性が検証されました（片側p=0.0118、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図3）。

12週時（1週時を含む）^*2の有害事象は、スペビゴ®群で29例（82.9％）、プラセボ群で13例（72.2％）に発現しました。副作用は、スペビゴ®群で17例（48.6％）、プラセボ群で6例（33.3％）に発現しました（表1）。主な副作用（いずれかの群で2例以上発現）は、スペビゴ®群では膿疱性乾癬6例（17. 1％）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応2例（5.7％）、末梢性浮腫2例（5.7％）、プラセボ群では膿疱性乾癬3例（16.7％）、ALT増加2例（11.1％）でした。
重篤な有害事象はスペビゴ®群で6例（17.1％）、プラセボ群で3例（16.7％）に発現しました。内訳は、スペビゴ®群が膿疱性乾癬4例（11.4％）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応2例（5.7％）、尿路感染、薬剤性肝障害および関節炎が各1例（2.9％）、プラセボ群が膿疱性乾癬3例（16.7％）でした。投与中止に至った有害事象、および死亡に至った有害事象は報告されませんでした。

^{*2 非盲検下で（8日目またはその後の救援投与にて）スぺビゴ®を投与された被験者のデータは打ち切りとした。}

2.    スぺビゴ®の作用機序、有効性、安全性、利便性

朝比奈　それではまず、スぺビゴ®の作用機序、有効性、安全性などについて考えてみたいと思います。スぺビゴ®の効能又は効果は、「膿疱性乾癬における急性症状の改善」です。急性症状が認められ禁忌などに該当しない患者について、活動性の結核が認められない場合、インターフェロンγ遊離試験など潜在性結核感染の有無を確認する検査は、スペビゴ®の投与と同時に並行して実施することが認められています。
また、添付文書上の用法及び用量は、通常、成人にはスペソリマブ（遺伝子組換え）として、1回900mgを点滴静注し、急性症状が持続する場合には、初回投与の1週間後に900mgを追加投与することができるとされています。
これらの情報を踏まえ、作用機序、有効性、安全性、利便性などについてどのように考えるかを議論したいと思います。
まず、スぺビゴ®の製品特徴のひとつであるIL-36経路を阻害する作用機序について、鎌田先生はどのようにお考えでしょうか。

鎌田　IL-36経路を阻害する機序を有する薬剤が治療選択肢のひとつとして登場したことは、患者さんにとって恩恵のあることだと思います。乾癬における皮膚炎症では、自然免疫と獲得免疫の両方が関与しており、それぞれの炎症経路が密接に関連していますが、GPPと尋常性乾癬（PsV）では病態発現に関与する主な炎症経路が異なると考えられています^{5, 6)}。
GPP、PsVの皮膚病変と健常者の皮膚組織を用いて遺伝子発現レベルを測定した研究では、GPPは、PsVに比べて、IL-36シグナル伝達経路に関連するIL-1β、IL-36の発現レベルが高く、獲得免疫に関連するIL-17A、IL-22、IL-23、IFN-γ、IL-18などの発現レベルは低かったことが報告されていますので⁷⁾、IL-36経路を阻害するのは理にかなっているのではないかと思います。

朝比奈　山﨑先生は、IL-36経路を阻害する作用機序について、どのような印象をお持ちでしょうか。

山﨑　作用機序が異なるという点は、患者さんにとっては有益ですよね。また、GPPは臨床症状が多岐にわたるので、これまでとは異なる機序の薬剤が選択肢として増えたことは、臨床医にとってもよいことと感じています。

朝比奈　GPPは自然免疫が関与する自己炎症疾患で、好中球などの自然免疫系の細胞を活性化させるIL-36シグナル伝達経路によって引き起こされると考えられています^{8, 9)}。IL-36のシグナル伝達の亢進は、好中球を遊走させるケモカインをはじめ、各種の炎症性サイトカインの発現を誘導し、好中球、T細胞、単球などの自然免疫系の細胞が刺激され、好中球が表皮に動員されることによって膿疱が形成されると考えられています。IL-36Rを標的とした作用機序は、理論的にも矛盾しないと言えそうです。
次に、スぺビゴ®の有効性について考えてみたいと思います。Effisayil-1試験ではGPP膿疱サブスコアをプライマリーエンドポイントとして設定していますが、このことについて、先生方はどのような印象をお持ちでしょうか。GPPの急性期には、発熱、倦怠感、痛みなどの全身症状も気になるところですが、全身症状と新鮮な膿疱の発現との関連などについては、どのようにお考えですか。

鎌田　膿疱が全身に広がっている場合には、ある程度、全身症状とも関連があると思います。ただ、GPP患者さんのなかには、全身症状が落ち着いていても新鮮な膿疱が出る方もいらっしゃいます。

朝比奈　主要評価項目では、スペビゴ®群の54.3％が、スぺビゴ®投与後1週間で肉眼的に膿疱が見えない状態になったという結果でした。GPPの急性期の症状に対する治療効果として、どのように評価されますか。

山﨑　投与した人の約半数が、1週間で肉眼的に膿疱が見えない状態まで皮膚症状が改善したということで、発熱、関節痛、皮膚の痛みなどの症状が出ていてつらい思いをされている患者さんにとっては恩恵となり得る結果と考えます。

鎌田　全身症状があると、できるだけ早く症状を抑えてあげたいと思いますし、やはり皮膚の痛みを訴える患者さんが多いですよね。関節痛も含めて、痛みによる訴えはかなり大きいので、GPPの急性期の治療においては、効果発現が速やかな薬剤が求められていると思います。

朝比奈　Effisayil-1試験の結果から、注意すべき安全性情報はあるでしょうか。

鎌田　臨床試験では報告されていませんが、点滴静注の分子標的薬ということでインフュージョンリアクションには、十分な症例の蓄積がなされるまで注意したほうがいいかもしれません。また、好酸球増多については、GPPの患者さんのなかにはもともと好酸球が多い方もいるのですが、今後、気を付けながらみていく必要があるかと思います。GPPは希少疾患ですから、安全性については、今後の市販後調査やリアルワールドでのデータなどの蓄積も待たれます。

山﨑　心不全を有する患者さんの場合は浮腫の改善に伴う体循環量の増加に注意が必要であることを意識しておくことも大事かと思います。

朝比奈　続いて、スぺビゴ®の利便性について考えてみたいと思います。先ほどの製品プロファイルを踏まえて、山﨑先生はどのようにお考えでしょうか。

山﨑　1回または追加投与を含めた2回投与の治療法であることや点滴製剤であるということは、医療現場にとって処方の障害にはならないと言えそうです。

鎌田　活動性の結核が認められない場合は、スペビゴ®投与と並行してインターフェロンγ遊離試験などの結核の検査を実施することが認められているので、GPPの急性症状に対して速やかにスペビゴ®の投与を開始できることもポイントかと思います。

スペビゴ®の投与患者像とは

1.    GPPの急性症状とは

朝比奈　次に、スぺビゴ®の投与患者像について考えてみたいと思います。スぺビゴ®は、どのような患者さんに使われるのが適切でしょうか。スぺビゴ®の効能又は効果は、「膿疱性乾癬における急性症状の改善」ですが、GPPの急性症状がある患者さんとはどのような症状が発現している患者さんだと考えますか。

鎌田　日本皮膚科学会（JDA）による膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン（以下、JDA診療ガイドライン）では、GPPは経過中に全身性炎症反応を伴うとしているので¹⁰⁾、GPPの「急性期」というと、皮膚症状に加えて浮腫などを反映したアルブミン値の低下、そして全身性炎症反応がみられるイメージを持っています。一方、Effisayil-1試験の患者登録基準では、ERASPEN（European Rare and Severe Psoriasis Expert Network）の診断基準を軸としており^*3、「急性症状」は皮膚の膿疱形成を中心に判断されているようなので、その経緯を考えると、皮膚症状の状態によって「急性症状」と捉えるかどうかを判断することへの異論はありません。
ただ、皮膚症状だけをみてしまうと鑑別が必要なほかの疾患が入ってしまう可能性もあるので、慎重な判断が必要かと思います。

朝比奈　AGEP（急性汎発性発疹性膿疱症）、SAPHO症候群など膿疱を呈するほかの疾患はEffisayil-1試験の除外基準になっています。

^{*3 日本ではERASPEN診断基準に加え、日本皮膚科学会による膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドラインの診断基準に基づき膿疱性乾癬（汎発型）の既往の有無を確認し、初発例は試験薬投与前に皮膚生検を行い、事後的に病理組織学的検査結果（Kogoj海綿状膿疱の有無）を確認することとした。}

2.    スぺビゴ®投与を検討すべき患者とは

朝比奈　先生方は、実際にどのようなGPP患者さんが来院したときに、スぺビゴ®の投与を検討されますか。まず、全身症状を伴っているGPP患者さんについてはどうですか。

山﨑　発熱や倦怠感など全身症状を伴う急性期のGPP患者さんの場合は、投与を検討すると思います。

鎌田　私も、全身症状を伴う場合は、全身症状の重症度にかかわらず症状が悪化する可能性があるので、早めにスぺビゴ®の投与を検討してよいと思います。また、Effisayil-1試験の登録基準では、「全身性の炎症の有無を問わない」とされていました。このため、ケースバイケースかと思いますが、全身症状は抑えられているけれども、新鮮な膿疱が出ているという患者さんもスぺビゴ®の投与対象になり得ると考えられます。

朝比奈　GPP診療における医師と患者の認識についてのアンケート調査結果をまとめた帝京大学の多田弥生先生の論文では、急性期治療において、医師は全身症状を第一に取り除くべきと考えているのに対し、診断時に患者さんが最もつらかったのは皮膚症状であったことが報告されています¹¹⁾。全身症状は生命に関わることがあるので、医師としては第一に取り除きたいと考えるのですが、患者さんが最もつらいと感じている皮膚症状を早く取り除いてあげたいのも正直なところですよね。皮膚症状のみのGPP患者さんへの投与については、どのように考えますか。

山﨑　皮膚症状のみの場合は、ほかの生物学的製剤で維持療法を行っていて膿疱の消失がみられない、二次無効で効果減弱が認められるというケースなどは、スぺビゴ®投与の検討対象になりそうです。発生から数週間以内の新鮮な膿疱がある患者さんや、過去にGPPの急性期の症状を経験したことがあって、今後再燃する可能性がある患者さんについては、スぺビゴ®を投与すべきか、またどのタイミングで投与するのがよいのかなどは、まだコンセンサスが得られていない状況かと思います。

鎌田　過去にGPPの診断がついている患者さんで、たとえば再燃時の初期症状が前回の急性期の症状と同様である場合などは、早めの投与を検討することもできるかと思います。発生から数週間以内の新鮮な膿疱がある患者さんについては、これだけでは判断が難しいかもしれません。皮膚症状に加えて何かしら急性期の兆候がみられる患者さんは、スぺビゴ®投与の検討対象になると思います。

朝比奈　ほかの生物学的製剤で維持療法を行いながら、再燃したときにスぺビゴ®を投与して早期に急性症状を改善するという使い方はできそうでしょうか。

鎌田　そういった具体的な投与のタイミングや投与から再燃までの期間などについても、今後、症例報告などがたくさん蓄積されていくと、臨床現場の先生方にとって、治療を検討する際の参考になると思います。

スペビゴ®追加投与の判断基準

朝比奈　最後に、スぺビゴ®は、初回投与後、急性症状が持続する場合には、1週後に追加投与することができますが、追加投与を行う判断基準については、どのように考えますか。

鎌田　前提として安全性を検討することが必要ですが、膿疱が残っている場合や、膿疱を伴うような紅斑、鮮やかな紅色の紅斑がある場合などは追加投与の検討対象になるかと思います。鱗屑の残存に関しては、これだけを指標として使うのは難しいと思います。

朝比奈　膿疱は追加投与を検討する際の指標のひとつになりそうですね。紅斑については、浮腫性の紅斑がある場合、GPPの病勢が残っていると考えられそうでしょうか。

鎌田　そうですね。あとは全身症状としての浮腫なども指標になり得るかと思います。

朝比奈　浮腫があると、患者さんの自覚症状も残っているかもしれないですよね。山崎先生はどのようにお考えでしょうか。

山﨑　膿疱や紅斑が残っていれば、追加投与を検討する対象になると思います。また、鎌田先生がおっしゃったように、鱗屑は症状がおさまっていく過程でみられることが多いので、鱗屑の残存だけを追加投与の指標にすることはできないと思います。

朝比奈　膿疱、および膿疱を伴う紅斑や鮮やかな紅色の紅斑、浮腫などGPPの病勢が残存していることが、追加投与の判断基準となりそうですね。
GPPは臨床症状が多岐にわたり、患者数の少ない希少疾患です。ここまでお話ししたようなスぺビゴ®の適切な投与対象や追加投与基準の考え方などが、少しでも臨床現場の先生方の参考になれば幸いです。スぺビゴ®は臨床導入されて間もない薬剤ですので、今後の使用症例の蓄積が重要になってくると考えられます。われわれが実際に使用していくなかで、さまざまなデータを蓄積していければと思います。
本日は、大変有意義なディスカッションをありがとうございました。