座談会～スペビゴ®の投与対象、適正使用を考える Part 2～

ご司会： 
小宮根 真弓 先生 
自治医科大学 皮膚科学講座 教授 

パネラー： 
杉浦 一充 先生 
藤田医科大学医学部 皮膚科学 教授 

葉山 惟大 先生 
日本大学医学部附属板橋病院 皮膚科 病院准教授 
（五十音順）

日時：2023年4月24日 
会場：帝国ホテル東京 3階 雅の間

膿疱性乾癬（GPP）は広範囲に認められる無菌性膿疱と、高熱、倦怠感などの全身症状を伴う急性期の症状を呈する全身性炎症疾患である。急性期GPPの重症度は多岐にわたり、適切な初期治療がなされなかった場合、時に生命を脅かすこともある希少疾患であるため、急性期GPPの治療においては、効果発現が速やかな薬剤が求められている。 
今回は、豊富なGPP診療のご経験をお持ちの小宮根 真弓先生、杉浦 一充先生、葉山 惟大先生に、ヒト化抗ヒトIL-36レセプターモノクローナル抗体製剤スペソリマブ（スペビゴ®）の投与対象や適正使用、GPP患者が利用できる医療費助成制度についてご討論いただいた。

GPP 治療の選択肢「スぺビゴ®」について 

1.    Effisayil-1試験の概要 

小宮根　これまでの報告により、膿疱性乾癬（GPP）の発症にはIL-36経路が深く関与していることが明らかになってきており^{1, 2)}、スぺビゴ®はこのIL-36受容体（IL-36R）を標的としたヒト化抗ヒトIL-36Rモノクローナル抗体製剤として2022年11月に発売されました。本日は、このスぺビゴ®の作用機序、有効性、安全性、投与患者像、追加投与の判断基準などをテーマにディスカッションしたいと思います。まずは、スぺビゴ®の有効性および安全性が検討されたEffisayil-1試験の概要を確認しておきたいと思います。 
Effisayil-1試験は、日本を含む世界12ヵ国（37施設）から登録された膿疱性乾癬（GPP）患者を対象に行われた国際共同第Ⅱ相二重盲検比較試験です（図1）^{3, 4）}。対象は、中等度から重度の急性症状^*1が認められるGPP患者53例で、日本人患者2例を含みます。患者はスペビゴ®900mg群とプラセボ群の2：1に無作為に割り付けられました（図1）。Effisayil-1試験の主な選択基準や評価項目、解析計画などの概要は図1のとおりです。

^{*1 Effisayil-1試験における中等度から重度のGPP急性症状の定義 
・GPPGA合計スコア3（中等度）以上、および 
・新たな膿疱の存在（膿疱の新規形成または増悪）、および 
・GPPGA膿疱サブスコア2（軽度）以上、および 
・体表面積（BSA）の5%以上に及ぶ紅斑に膿疱を有する}

また、Effisayil-1試験では、GPPGA（Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment）（図2）という新しい指標を用いてGPPの重症度評価が行われています。この指標は、PGA（Physician Global Assessment：乾癬に対する医師による全般的評価）をGPPの皮膚症状の評価用に適合させたものです。

主要評価項目である1週時におけるGPPGA膿疱サブスコア0（肉眼的に膿疱が見えない）を達成した患者の割合は、スペビゴ®群54.3%（19/35例）、プラセボ群5.6%（1/18例）（リスク差48.7％、95％CI：21.5-67.2）であり、スペビゴ®群の優越性が検証されました（片側p=0.0004、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図3）。また、重要な副次評価項目である1週時におけるGPPGA合計スコア0/1（消失またはほぼ消失）を達成した患者の割合は、スペビゴ®群42.9％（15/35例）、プラセボ群11.1％（2/18例）（リスク差31.7％、95％CI：2.2-52.7）で、プラセボ群に対するスペビゴ®群の優越性が検証されました（片側p=0.0118、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図3）。

12週時（1週時を含む）^*2の有害事象は、スペビゴ®群で29例（82.9％）、プラセボ群で13例（72.2％）に発現しました。副作用は、スペビゴ®群で17例（48.6％）、プラセボ群で6例（33.3％）に発現しました（表1）。主な副作用（いずれかの群で2例以上発現）は、スペビゴ®群では膿疱性乾癬6例（17. 1％）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応2例（5.7％）、末梢性浮腫2例（5.7％）、プラセボ群では膿疱性乾癬3例（16.7％）、ALT増加2例（11.1％）でした。 
重篤な有害事象はスペビゴ®群で6例（17.1％）、プラセボ群で3例（16.7％）に発現しました。内訳は、スペビゴ®群が膿疱性乾癬4例（11.4％）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応2例（5.7％）、尿路感染、薬剤性肝障害および関節炎が各1例（2.9％）、プラセボ群が膿疱性乾癬3例（16.7％）でした。投与中止に至った有害事象、および死亡に至った有害事象は報告されませんでした。

*2 非盲検下で（8日目またはその後の救援投与にて）スぺビゴ®を投与された被験者のデータは打ち切りとした。

2.    スぺビゴ®の作用機序、有効性、安全性、利便性 

小宮根　それではまず、スぺビゴ®の作用機序、有効性、安全性などについて考えてみたいと思います。スぺビゴ®の効能又は効果は、「膿疱性乾癬における急性症状の改善」です。成人にはスペソリマブ（遺伝子組換え）として、1回900mgを点滴静注し、急性症状が持続する場合には、初回投与の1週間後に900mgを追加投与することができます。 
これらの情報を踏まえ、作用機序、有効性、安全性、利便性などについてどのように考えるかを議論したいと思います。
まず、スぺビゴ®の製品特徴のひとつであるIL-36経路を阻害する作用機序について、杉浦先生はどのようにお考えでしょうか。

杉浦　GPPでは、IL-36による過剰なシグナル伝達が起き、さまざまな炎症性サイトカインの発現が誘導されると考えられています^1）。過剰なIL-36シグナル伝達が起こる原因としては、IL-36の過剰発現や、IL-36受容体拮抗因子（IL-36Ra）をコードするIL36RN遺伝子の変異によるIL-36Raの機能喪失が考えられています^{5, 6）}。 
IL-36のシグナル伝達を抑える薬剤はスぺビゴ®が初めてで、これまでとは作用機序が異なる点が注目されます。IL-36経路に関しては、さまざまな論文でGPPの病態における重要性が指摘されているところです^7-11）。

小宮根　葉山先生は、IL-36経路を阻害する作用機序について、どのような印象をお持ちでしょうか。

葉山　GPPではIL-36の過剰発現がみられるため、IL-36経路を阻害するという機序は理論的には間違っていないと思います。ただ、日本での症例数が少ないため、今後の投与症例の積み重ねを注視する必要があると思います。

小宮根　有効性については、どのように考えますか。

杉浦　GPPの急性期の治療においては、効果発現が速やかな薬剤が求められていると思います。Effisayil-1試験は、1週時におけるGPPGA膿疱サブスコア0（肉眼的に膿疱が見えない）という、早期のプライマリーエンドポイントが設定され、スぺビゴ®群の54.3%でプライマリーエンドポイントを達成しました。

小宮根　Effisayil-1試験は、急性期のGPPの患者さんに対して行われた初めての二重盲検試験ということで、注目度が高いですよね。Effisayil-1試験の結果から、安全性に関する注意事項はあるでしょうか。

杉浦　Effisayil-1試験では、投与中止に至った有害事象や死亡に至った有害事象は報告されませんでしたが、まだ臨床における使用経験の少ない薬剤なので、安全性については、注意してみていく必要があると思います。

小宮根　スぺビゴ®は点滴静注製剤で、1回または2回の投与です。利便性については、どのような印象をお持ちでしょうか。

葉山　適応となる患者さんは、おそらく入院している場合が多いと思いますので、皮下注製剤でも点滴静注製剤でも、利便性としてはそれほど変わらないという印象です。

杉浦　一般的に点滴静注製剤は皮下注製剤に比べて利便性が劣ると考えられますが、葉山先生がおっしゃったように、入院されている患者さんの場合は、利便性の点で違いは出ないと考えられます。使い方などに慣れてくれば、外来でも特に問題なく使えるかもしれません。

小宮根　当施設では、スぺビゴ®を外来で投与した患者さんもいらっしゃいました。利便性の点について、現時点で特に気になるところはなさそうです。

スペビゴ®の投与患者像とは 

1.    GPPの急性症状とは 

小宮根　次に、スぺビゴ®の投与患者像について考えてみたいと思います。スぺビゴ®は、どのような患者さんに使われるのが適切でしょうか。スぺビゴ®の効能又は効果は、「膿疱性乾癬における急性症状の改善」ですが、GPPの急性症状がある患者さんとはどのような状態の患者さんだと考えますか。

葉山　GPPの急性期では、皮膚症状が全身に広がっていて、発熱や倦怠感、痛みを訴える患者さんが多いです。

小宮根　痛みというのは、皮膚の痛みでしょうか。

葉山　皮膚と関節の痛みを訴える方が多いです。とにかく全身どこでも痛いという患者さんもいらっしゃいます。

小宮根　杉浦先生は、急性症状についてどのようにお考えでしょうか。

杉浦　倦怠感を訴える方が多い印象です。私も、皮膚の痛みや発熱があれば、急性症状と捉えるべきだと考えます。また、他覚所見としては、膿疱の広がりもあるかと思います。

小宮根　発熱、膿疱、倦怠感、痛みなどが判断のポイントになりそうですね。加えて、浮腫も急性症状のひとつと言えると思います。 
GPP診療における医師と患者の認識についてのアンケート調査結果をまとめた帝京大学の多田弥生先生の論文では、急性期治療において、約6割の医師が全身症状を第一に取り除くべきと考えているのに対し、患者さんの約8割が診断時に最もつらかったのは皮膚症状と回答したことが報告されています¹²⁾。この結果については、どのように考えますか。

葉山　GPPは全身に炎症が起きる疾患なので、医師としては、発熱や全身症状を取り除きたいと考えるのですが、患者さんとしては、いまある皮膚の痛みをまず取ってほしいというギャップがあると感じました。

杉浦　日本皮膚科学会（JDA）による膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン（以下、JDA診療ガイドライン）でも、GPPは全身性炎症反応であるとされていて¹³⁾、皮膚科医としては、全身疾患を診るという姿勢で診療しているので、全身症状を第一に取り除くべきという回答になるのだと思います。これに対して、患者さんは発熱や倦怠感もあるけれども、痛みや膿が出ている皮膚症状のつらさをなんとかしてほしいという思いがあるのだと思います。

小宮根　患者さんは、全身のむくみや発熱なども、皮膚の炎症の結果として出現していると考えて、まず皮膚の状態を改善してほしいと希望しているのかもしれないですね。

杉浦　これは本当に貴重な報告で、患者さんに寄り添うために、こうした患者さんの気持ちを理解したうえで治療に取り組むべきだと感じました。

葉山　患者さんの思いが、われわれ医師の考えとは乖離があるという結果ですが、患者さんが皮膚症状と発熱をリンクさせてGPPを受けとめていると考えると、医師の視点からも納得がいくと思いました。

2.    スぺビゴ®投与を検討すべき患者とは 

小宮根　先生方は、実際にどのようなGPP患者さんが来院したときに、スぺビゴ®の投与を検討されますか。まず、全身症状を伴っているGPP患者さんについて、発熱や倦怠感のある患者さん、Capillary Leak Syndromeや急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に至るような患者さんなどは投与を検討する対象になるでしょうか。

杉浦　発熱や倦怠感のある患者さんは、投与を検討する対象になると思います。Capillary Leak SyndromeやARDSに至るような患者さんについては、現在の考え方としては、JDA診療ガイドラインの治療アルゴリズムに示されている治療方針に従います。その患者さんの病態にどの程度IL-36が関与しているのかにもよると思いますが、今後、スぺビゴ®の投与症例数が増えてくれば、治療方針に対する考え方が変わってくるかもしれません。

葉山　Capillary Leak Syndromeの患者さんの場合は、かなり全身症状が悪化していますので、JDA診療ガイドラインで示されている治療後に、状態が落ち着いた時点であれば、投与の検討対象にしてもよいと思います。

小宮根　皮膚症状のみの患者さんについては、どのように考えますか。病勢がある程度落ち着いてきているけれども、まだ新鮮な膿疱が次から次に出てくるような患者さんは、検討対象になるかと思いますが、先生方はどのようにお考えでしょうか。

杉浦　そうですね。新鮮な膿疱が出現している患者さんは、対象になると思います。

葉山　ほかの生物学的製剤で維持療法を行っていて膿疱の消失がみられない、二次無効で効果減弱が認められるという場合も含めて、膿疱が消失していない場合は、スぺビゴ®投与の検討対象となりそうです。

小宮根　ほかの生物学的製剤で維持療法を行いながら、再燃したときにスぺビゴ®を投与するという使い方も考えられそうですね。過去にGPPの急性期症状を経験したことがあって、今後再燃する可能性がある患者さんについては、どのように考えられるでしょうか。

杉浦　どの程度の周期で再燃するかというのは、患者さんによって異なりますので、再燃の兆候がみられたらスぺビゴ®投与を念頭に置いておき、膿疱が出現してきた段階で投与を検討すると思います。

医療費助成制度の効果的な活用 

小宮根　最後に、GPPにおける医療費助成制度の効果的な活用について考えてみたいと思います。患者さんの負担を軽減できる制度としては、高額療養費制度や難病医療費助成制度などが代表的です（図4）。高額療養費制度と難病医療費助成制度を併用する場合は保険優先となり、まず高額療養費制度による給付が行われ、次にその残額に対して難病医療費助成制度が適用されることになります。 
先生方のご施設では、GPP患者さんにどなたが医療費助成のご説明をされていますか。

杉浦　当院には医療福祉相談室があり、詳しい説明は相談室のスタッフが行っています。

葉山　医療費助成については制度がたくさんありますし、自治体によって異なる制度もありますので、当院では入院中にソーシャルワーカーに説明してもらうこともあります。ソーシャルワーカーに加わってもらうと、患者さんが今後の仕事のことなども相談できるということで、大変助かっています。

小宮根　確かに医師が診察中に全部説明するのは難しいので、ソーシャルワーカーや看護師から患者さんに詳しく説明してもらうといいですよね。患者さんに対してGPP診断時に伝えておくべきことや、各制度の申請にあたって気を付けていることなどはありますか。

杉浦　患者さんには、膿疱性乾癬（汎発型）は、厚生労働省の指定難病で、難病医療費助成の申請ができること、難病医療費助成の申請が認められない場合でも高額療養費制度を使えること、付加給付制度などの助成制度もあることなどを診断時にお伝えします。 
難病医療費助成の申請には医師が作成する臨床個人調査票が必要となりますが、調査票の作成に必要な検査結果が出るまでには時間がかかります。そのため当院では、入院後、病理検査などの結果が出る前に高額療養費制度の限度額適用認定証の申請をするよう、患者さんのご家族にお願いしています^*3。高額療養費制度では、限度額適用認定証を提示することにより、患者さんが支払う入院診療費が高額療養費を差し引いた金額、つまり自己負担限度額になりますので、必要な申請を早めに行うよう患者さんに依頼しておくとよいと思います。 
また、難病医療費助成の医療費の返還は、患者さんがお住まいの地方自治体の窓口で申請が受理された日まで遡れますので、必要書類が整い次第、患者さんに早めに申請してもらうことが大切です^*4。

^{*3 オンライン資格確認体制のある医療機関で健康保険証とマイナンバーカードを紐づけたマイナ保険証を提示することで限度額適用認定証の事前の申請は不要となり、提示した日の診療から限度額を超える支払いが免除されるようになりました。 
*4 令和5年10月1日からは、原則1ヵ月を上限に、「重症と診断された日」から助成が認められます。入院や緊急な治療が必要だった場合などは最長3ヵ月が上限となります。}

葉山　患者さんやご家族の方に、確実に申請手続きをしてもらうことも重要ですよね。公的な制度以外では、入院保障が付帯した民間医療保険に加入しているかどうかを患者さんに確認することも必要だと思います。

小宮根　一般的に難病治療では薬価が高額なことが多いですが、費用対効果の観点からは、難病治療の意義についてどのようにお考えになりますか。

葉山　難病に限らないことですが、治療を行わずに働けない期間が長くなると収入が減ってしまうことになります。しかし、早期に治療を行い、働けるくらいまで回復すれば、患者さん個人の経済的損失も防げますし、社会にとっても利益となります。

杉浦　入院期間も短くて済み、社会復帰が早くなるという利益は大きいですよね。

小宮根　主婦の方などで給与などの収入がない場合に、高額な治療をためらわれる方もいらっしゃいます。

葉山　私は給与収入がない、いわゆる専業主婦の患者さんにも、あなたが家の仕事をできないとご家族が代わりに担うことになり、経済的損失になるということをお話ししています。

杉浦　私も同感です。家族全体で働いていると考えるべきですし、もし個人として給与などの収入がないという理由で治療をためらわれる患者さんがいたら、そんなことはまったく気にする必要はないと言ってあげたいと思います。

小宮根　医療においては、長期的な視点に立った費用対効果を考えることが大切ですし、適切な治療を行うことでいずれ利益が社会に還元されるという視点も重要ですね。 
GPPは臨床症状が多岐にわたり、患者数の少ない希少疾患です。ここまでお話ししたようなスぺビゴ®の適切な投与対象の考え方や医療費助成制度の活用方法などが、少しでも臨床現場の先生方のお役に立てば幸いです。 
本日は、大変有意義なディスカッションをありがとうございました。