Effisayil™ 1試験～日本人を含むアジア人部分集団解析～

監修：森田 明理 先生
名古屋市立大学大学院医学研究科 加齢・環境皮膚科学 教授

◆はじめに

Effisayil^TM 1試験は、日本を含む世界12ヵ国（37施設）から登録された中等度から重度の急性症状^＊1が認められる膿疱性乾癬（GPP）患者を対象に行われた初めての国際共同第Ⅱ相二重盲検比較試験です。この臨床試験により、ヒト化抗ヒトIL-36受容体モノクローナル抗体製剤スペビゴ®の有効性、安全性が検討されました^{1, 2）}。
GPPは臨床症状の重症度が多岐にわたり、急性期の症状が時に生命を脅かすこともある希少疾患です。有病率は国や地域によって異なりますが、欧米よりも日本を含むアジアで患者数が多いと考えられています^3）。
本コンテンツでは、Effisayil^TM 1試験の解析計画で事前に規定された日本人を含むアジア人部分集団解析^4）の結果について解説します。

＊1 Effisayil^TM 1試験における中等度から重度のGPP急性症状の定義：
・GPPGA合計スコア3（中等度）以上、および /・新たな膿疱の存在（膿疱の新規形成または増悪）、および /・GPPGA膿疱サブスコア2（軽度）以上、および /・体表面積（BSA）の5%以上に及ぶ紅斑に膿疱を有する
［参考］GPPGAでは、すべての病変に対して各構成要素を評価し、各構成要素の重症度は5段階尺度で評価されます（図1）。GPPGA合計スコアは、すべてのGPP病変の膿疱、紅斑、鱗屑/痂皮を0（消失）～4（重度）で評価し、各構成要素のスコア（サブスコア）の平均値［（膿疱サブスコア＋紅斑サブスコア＋鱗屑/痂皮サブスコア）÷3］から算出します。

◆Effisayil^TM 1試験の試験デザイン、アジア人部分集団解析の対象

Effisayil^TM 1試験の試験概要は表1に示す通りです^1,2）。

Effisayil^TM 1試験の全体解析対象53例のうち、アジア人部分集団解析の対象は日本人2例を含む29例で、スぺビゴ®900 mgを単回静脈内投与するスペビゴ®群16例とプラセボ群13例に無作為に割り付けられました（図2）。

本試験では、乾癬に対する医師による全般的評価（PGA）をGPP評価に適合させた評価尺度であるGPPGA（Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment）^＊2を用いて評価しました。主要評価項目は「1週時におけるGPPGA膿疱サブスコア0（肉眼的に膿疱が見えない）達成率」、重要な副次評価項目は「1週時におけるGPPGA合計スコア0/1（消失またはほぼ消失）達成率」でした。また、階層型の統計学的手順に含まれる副次評価項目は「4週時におけるGPPASI（Generalized Pustular Psoriasis Area and Severity Index）^＊3 75達成率」と「疼痛VASスコア、PSSスコア、FACIT-Fatigueスコアのベースラインからの変化量」でした。

＊2 GPPGA：膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価
＊3 GPPASI：汎発性膿疱性乾癬面積重症度指数。乾癬の重症度と面積の指標として確立されているPASI（Psoriasis Area and Severity Index）をGPP用に適合させたもの。GPPASI病変の状態を0～72でスコア化している。GPPASI 75は、GPPASIスコアがベースラインから75％以上改善したことを表す。

患者背景は表2の通りで、体重は全体集団72.0kg、アジア人66.3kg、非アジア人78.99kgで、BMIはそれぞれ27.0kg/m²、26.0 kg/m²、28.21 kg/m²でした。アジア人は欧米人に比べてBMIが低いことが多いため^5）、このような患者背景となったことが考えられます。また、乾癬の罹患（過去・現在）については、全体集団38人（71.2%）、アジア人22人（75.9%）^＊4、非アジア人16人 （66.7％）でした。

＊4 スぺビゴ®群1人のデータが欠失していた。

◆Effisayil^TM 1試験 全体集団およびアジア人部分集団解析の臨床成績

1）投与1週時におけるGPPGA膿疱サブスコア0達成率（主要評価項目）

全体集団において、GPPGA膿疱サブスコア0（肉眼的に膿疱が見えない）を達成した患者の割合は、スペビゴ®群54.3%（19/35例）、プラセボ群5.6%（1/18例）（リスク差48.7％、95％CI：21.5-67.2）であり、スペビゴ®群の優越性が検証されました（片側p=0.0004、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図3A）。
また、アジア人部分集団解析では、スペビゴ®群62.5％（10/16例）、プラセボ群7.7％（1/13例）（リスク差54.8％、95％CI：17.3-79.8）でした（図3B）。

2）投与1週時におけるGPPGA合計スコア0/1達成率（重要な副次評価項目）

全体集団において、1週時におけるGPPGA合計スコア0/1（消失またはほぼ消失）を達成した患者の割合は、スペビゴ®群42.9％（15/35例）、プラセボ群11.1％（2/18例）（リスク差31.7％、95％CI：2.2-52.7）で、プラセボ群に対するスペビゴ®群の優越性が検証されました（片側p=0.0118、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図4A）。
また、アジア人部分集団解析では、スペビゴ®群50.0％（8/16例）、プラセボ群15.4％（2/13例）（リスク差34.6％、95％CI：-3.1-64.7）でした（図4B）。

◆Effisayil^TM 1試験 全体集団およびアジア人部分集団解析の安全性

Effisayil^TM 1試験では、1週時と12週時に安全性の評価を行っています。Effisayil^TM 1試験全体集団の有害事象発現率は、表3～表5の通りでした。
全体集団において、12週時までに有害事象はスペビゴ®群で29例（82.9％）、プラセボ群で13例（72.2％）に発現しました。副作用は、スペビゴ®群で17例（48.6％）、プラセボ群6例（33.3％）に発現しました。主な副作用（いずれかの群で2例以上発現）は、スペビゴ®群では膿疱性乾癬6例（17.1％）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応2例（5.7％）、末梢性浮腫2例（5.7％）、プラセボ群では膿疱性乾癬3例（16.7％）、ALT増加2例（11.1％）でした。
重篤な有害事象はスペビゴ®群で6例（17.1％）、プラセボ群で3例（16.7％）に発現しました。内訳は、スペビゴ®群が膿疱性乾癬4例（11.4％）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応2例（5.7％）、尿路感染、薬剤性肝障害および関節炎が各1例（2.9％）、プラセボ群が膿疱性乾癬3例（16.7％）でした。
投与中止に至った有害事象、および死亡に至った有害事象は報告されませんでした。

アジア人部分集団解析では、12週時までにスペビゴ®を1回以上投与された27例における安全性は、表6、表7の通りでした。
12週時までにスペビゴ®群で20例（74.1％）に有害事象が発現しました（プラセボ群は、論文中に報告［記載］なし）。主な有害事象は、スペビゴ®群では頭痛、四肢痛、下痢、発熱、めまいが各3例（11.1％）、尿路感染、末梢性浮腫、悪心が各2例（7.4％）でした（プラセボ群は、論文中に報告［記載］なし）（表6）。

12週時までに重篤な有害事象はスペビゴ®群で2例（7.4％）に発現し、内訳は尿路感染、薬剤性肝障害、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応、皮膚有棘細胞癌が各1例（3.7％）でした（プラセボ群は、論文中に報告［記載］なし）。死亡に至った有害事象は報告されませんでした。投与中止に至った有害事象は、論文中では報告（記載）がありませんでした（表7）。

◆おわりに

Effisayil^TM 1試験のアジア人部分集団における有効性、安全性を紹介しました。
Effisayil^TM 1試験において、全体集団とアジア人部分集団では、体重、BMIなどを含めた患者背景に違いがみられたものの、スペビゴ®群がGPPGA膿疱サブスコア0（主要評価項目）を達成した患者の割合は、全体集団54.3％に対しアジア人部分集団62.5％、GPPGA合計スコア0/1（重要な副次評価項目）を達成した患者の割合は、全体集団42.9％に対しアジア人部分集団50.0％であり、アジア人においてもスペビゴ®の投与による皮膚症状の改善が期待できると言えます。
アジア人におけるスペビゴ®の臨床成績は、わが国のGPP診療において治療薬を検討するにあたり有用なデータとなると考えられます。