Effisayil™ 1試験～アジア人部分集団解析の有効性・安全性～

監修：佐伯 秀久 先生
日本医科大学大学院医学研究科 皮膚粘膜病態学分野 教授

◆はじめに

Effisayil^TM 1試験は、日本を含む世界12ヵ国（37施設）から登録された中等度から重度の急性症状^＊1が認められる膿疱性乾癬（GPP）患者を対象に行われた初めての国際共同第Ⅱ相二重盲検比較試験です。この臨床試験により、ヒト化抗ヒトIL-36受容体モノクローナル抗体製剤スペビゴ®の有効性、安全性が検討されました^{1, 2）}。
GPPは臨床症状の重症度が多岐にわたり、急性期の症状が時に生命を脅かすこともある希少疾患です。有病率は国や地域によって異なりますが、欧米よりも日本を含むアジアで患者数が多いと考えられています^3）。
本コンテンツでは、Effisayil^TM 1試験の解析計画で事前に規定された日本人を含むアジア人部分集団解析^4）の結果の詳細について解説します。

＊1 Effisayil^TM 1試験における中等度から重度のGPP急性症状の定義：
・GPPGA合計スコア3（中等度）以上、および /・新たな膿疱の存在（膿疱の新規形成または増悪）、および /・GPPGA膿疱サブスコア2（軽度）以上、および /・体表面積（BSA）の5%以上に及ぶ紅斑に膿疱を有する
［参考］GPPGAでは、すべての病変に対して各構成要素を評価し、各構成要素の重症度は5段階尺度で評価されます（図1）。GPPGA合計スコアは、すべてのGPP病変の膿疱、紅斑、鱗屑/痂皮を0（消失）～4（重度）で評価し、各構成要素のスコア（サブスコア）の平均値［（膿疱サブスコア＋紅斑サブスコア＋鱗屑/痂皮サブスコア）÷3］から算出します。

◆Effisayil^TM 1試験の試験デザイン、アジア人部分集団解析の対象

Effisayil^TM 1試験の全体解析対象53例のうち、アジア人部分集団解析の対象は日本人2例を含む29例で、スぺビゴ®900 mgを単回静脈内投与するスペビゴ®群16例とプラセボ群13例に無作為に割り付けられました（図2）。

主要評価項目は1週時におけるGPPGA^*2膿疱サブスコア0、重要な副次評価項目は1週時におけるGPPGA合計スコア0/1、副次評価項目は疼痛VASスコアのベースラインからの絶対変化量、PSSスコアのベースラインからの絶対変化量、FACIT-Fatigue^*3スコアのベースラインからの絶対変化量などです（表1）^1,2）。なお、Effisayil^TM 1試験を含むすべてのスペビゴ®の臨床試験で、GPPに特化した重症度評価指標として新たに作成されたGPPGA/GPPASIが用いられています。

＊2 GPPGA：膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価
＊3 FACIT-Fatigueスコア：慢性疾患患者を対象とした倦怠感を評価する自記式評価尺度

◆Effisayil^TM 1試験 全体集団およびアジア人部分集団解析の臨床成績

1) 投与1週時におけるGPPGAスコア

●投与1週時におけるGPPGA膿疱サブスコア0達成率（主要評価項目）

全体集団において、GPPGA膿疱サブスコア0（肉眼的に膿疱が見えない）を達成した患者の割合は、スペビゴ®群54.3%（19/35例）、プラセボ群5.6%（1/18例）（リスク差48.7％、95％CI：21.5-67.2）であり、スペビゴ®群の優越性が検証されました（片側p=0.0004、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図3A）。
また、アジア人部分集団解析では、スペビゴ®群62.5％（10/16例）、プラセボ群7.7％（1/13例）（リスク差54.8％、95％CI：17.3-79.8）でした（図3B）。

●投与1週時におけるGPPGA合計スコア0/1達成率（重要な副次評価項目）

全体集団において、1週時におけるGPPGA合計スコア0/1（消失またはほぼ消失）を達成した患者の割合は、スペビゴ®群42.9％（15/35例）、プラセボ群11.1％（2/18例）（リスク差31.7％、95％CI：2.2-52.7）で、プラセボ群に対するスペビゴ®群の優越性が検証されました（片側p=0.0118、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図4A）。
また、アジア人部分集団解析では、スペビゴ®群50.0％（8/16例）、プラセボ群15.4％（2/13例）（リスク差34.6％、95％CI：-3.1-64.7）でした（図4B）。

これらの結果から、アジア人においてもスペビゴ®の投与による皮膚症状の改善が期待できると言えます。

2）投与12週時におけるGPPGA膿疱サブスコア0達成率（その他の評価項目）

アジア人部分集団におけるスペビゴ®群のGPPGA膿疱サブスコア0達成率（肉眼的に膿疱が見えない）は図5のとおり推移し、12週時では68.8%でした。

3）投与12週時におけるGPPGA合計スコア0/1達成率（その他の評価項目）

アジア人部分集団におけるスペビゴ®群のGPPGA合計スコア0/1（消失またはほぼ消失）達成率は図6のとおり推移し、12週時では68.8%でした。

4）JDA-GPPSIの絶対変化量の12週時までの推移（その他の評価項目）

アジア人部分集団におけるスペビゴ®群の1週時のベースラインからの絶対変化量の中央値（Q1、Q3）は−1.50 (−3.0, 0.0)で、12週時までの推移は図7のとおりでした。

5）患者報告アウトカムの12週時までの推移（その他の評価項目）

アジア人部分集団において、スペビゴ®群の患者報告アウトカム（疼痛VAS［参考情報］、FACIT-Fatigue［参考情報］、DLQI［参考情報］、PSS）の12週時までの推移は、図8、図9のとおりでした。

6）炎症バイオマーカーへの影響（海外データ）

Effisayil^TM 1試験においては、スペビゴ®投与による炎症バイオマーカーへの影響を検討するため、炎症バイオマーカーが経時的に測定されました。アジア人部分集団におけるベースライン時にULN上限を超えていた患者の好中球数、血清CRPは、スペビゴ®900mg単回静脈内投与後、好中球は投与後1週時に、血清CRPは投与後2週時に基準値を下回りました（図10、図11）

◆Effisayil^TM 1試験 全体集団およびアジア人部分集団解析の安全性

Effisayil^TM 1試験では、1週時と12週時に安全性の評価を行っています。
全体集団において、12週時までに有害事象はスペビゴ®群で29例（82.9％）、プラセボ群で13例（72.2％）に発現しました。副作用は、スペビゴ®群で17例（48.6％）、プラセボ群で6例（33.3％）に発現しました。主な副作用（いずれかの群で2例以上発現）は、スペビゴ®群では膿疱性乾癬6例（17.1％）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応2例（5.7％）、末梢性浮腫2例（5.7％）、プラセボ群では膿疱性乾癬3例（16.7％）、ALT増加2例（11.1％）でした。
重篤な有害事象はスペビゴ®群で6例（17.1％）、プラセボ群で3例（16.7％）に発現しました。内訳は、スペビゴ®群が膿疱性乾癬4例（11.4％）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応2例（5.7％）、尿路感染、薬剤性肝障害および関節炎が各1例（2.9％）、プラセボ群が膿疱性乾癬3例（16.7％）でした。
投与中止に至った有害事象、および死亡に至った有害事象は報告されませんでした。

また、アジア人部分集団解析では、12週時までにスペビゴ®を1回以上投与された27例における安全性は、表2、表3の通りでした。
12週時までにスペビゴ®群で20例（74.1％）に有害事象が発現しました（プラセボ群は、論文中に報告［記載］なし）。主な有害事象は、スペビゴ®群では頭痛、四肢痛、下痢、発熱、めまいが各3例（11.1％）、尿路感染、末梢性浮腫、悪心が各2例（7.4％）でした（プラセボ群は、論文中に報告［記載］なし）（表2）。

12週時までに重篤な有害事象はスペビゴ®群で2例（7.4％）に発現し、内訳は尿路感染、薬剤性肝障害、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応、皮膚有棘細胞癌が各1例（3.7％）でした（プラセボ群は、論文中に報告［記載］なし）。死亡に至った有害事象は報告されませんでした。投与中止に至った有害事象は、論文中では報告（記載）がありませんでした（表3）。

◆おわりに

Effisayil^TM 1試験のアジア人部分集団における有効性、安全性を紹介しました。
前述のとおり、Effisayil^TM 1試験においてスペビゴ®群がGPPGA膿疱サブスコア0（主要評価項目）を達成した患者の割合は、全体集団54.3％に対しアジア人部分集団62.5％、GPPGA合計スコア0/1（重要な副次評価項目）を達成した患者の割合は、全体集団42.9％に対し、アジア人部分集団50.0％であり、アジア人においてもスペビゴ®の投与による皮膚症状の改善が期待できると言えます。
Effisayil^TM 1試験の全体集団においてサブグループ解析を行った結果、スペビゴ®はBMI＜25のグループで良好な結果を示しました1）。アジア人は欧米人に比べてBMIが低い傾向にあり5）、そのことがアジア人における皮膚症状の改善に影響を及ぼす可能性が期待できます。
アジア人におけるスペビゴ®の臨床成績は、わが国のGPP診療において治療薬を検討するにあたり有用なデータとなると考えられます。先生方にはこれらの結果が適切な治療の一助となれば幸いです。