膿疱性乾癬患者さんを対象とした初めてのRCT：Effisayil-1試験

監修：
今福 信一 先生
福岡大学医学部皮膚科学教室 教授

はじめに

膿疱性乾癬（GPP）の急性症状は、時に生命を脅かすことがあるうえに、年間に何度も発症する場合もあり、患者さんの生活の質を低くする要因となっています。そのため、GPPの急性症状の治療においては、効果発現が速やかな薬剤が求められているといえます。
これまでの報告により、GPPの発症にはIL-36経路が深くかかわっていることが明らかになってきました^1）2）。本稿では、GPPの急性症状の治療におけるニーズを満たすことを目指して開発された初めてのヒト化抗ヒトIL-36レセプターモノクローナル抗体製剤である、スペビゴ®の有効性が検証されたEffisayilᵀᴹ1試験について解説します。

Effisayilᵀᴹ1試験の試験デザイン

Effisayilᵀᴹ1試験は、GPPの急性症状を有する患者さんへの有効性が検証された、初めての二重盲検無作為化比較試験です^3）4）。
対象は、中等度から重度の急性症状が認められるGPP患者53例で、日本人患者2例を含みます。患者はスペビゴ®900mg群とプラセボ群の2：1に無作為に割り付けられました（図1）。
スペビゴ®の臨床試験開始以前には、GPPに特化した重症度評価指標は存在していませんでした。Effisayilᵀᴹ1試験では、新たに確立されたGPPに特化した評価尺度であるGPPGA（Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment）^*1、GPPASI（Generalized Pustular Psoriasis Area and Severity Index）^*2を用いた評価が行われています。いずれも乾癬の評価指標であるPGA、PASIの肥厚スコアを膿疱スコアに置き換えてGPPの重症度を評価します（表1）。
Effisayilᵀᴹ1試験の主要評価項目は1週時におけるGPPGA膿疱サブスコア0（肉眼的に膿疱が見えない状態）達成率、重要な副次評価項目は1週時におけるGPPGA合計スコア0/1（消失またはほぼ消失）達成率が設定されました。そのほか、副次評価項目として4週時におけるGPPASI 75、疼痛VASスコアのベースラインからの変化量、PSSスコアのベースラインからの変化量、FACIT-Fatigueスコアのベースラインからの変化量、その他の評価項目としてvisitごとのGPPGA膿疱サブスコア0（肉眼的に膿疱が見えない状態）達成率の12週時までの推移などが評価されました（図1）。

_{^*1 GPPGA：乾癬に対する医師による全般評価
^*2 GPPASI：乾癬の重症度と面積の指標として確立されているPASI（Psoriasis Area and Severity Index）をGPP用に改変したもの。GPPASI病変の状態を0～72でスコア化している。GPPASI 75は、GPPASIスコアがベースラインから75％以上改善したことを表す。}

Effisayilᵀᴹ1試験の臨床成績

1）投与1週時におけるスペビゴ®の効果

主要評価項目である1週時におけるGPPGA膿疱サブスコア0（肉眼的に膿疱が見えない）達成率は、スペビゴ®群54.3%（19/35例）、プラセボ群5.6%（1/18例）であり、スペビゴ®群の優越性が検証されました（片側p=0.0004、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図2）。
また、重要な副次評価項目である1週時におけるGPPGA合計スコア0/1（消失またはほぼ消失）達成率は、スペビゴ®群42.9％（15/35例）、プラセボ群11.1％（2/18例）で、プラセボ群に対するスペビゴ®群の優越性が検証されました（片側p=0.0118、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図3）
以上の結果より、スペビゴ®群は投与1週時において、プラセボ群に対する有意な皮膚症状の改善を示したといえます。

2）投与4週時におけるスペビゴ®の効果

副次評価項目である4週時のGPPASI 75達成率についても、スペビゴ®群45.7％（16/35）、プラセボ群11.1％（2/18例）で、有意差が認められました（片側p=0.0081、Suissa-Shuster Z-pooled検定。図4）。

3）患者報告アウトカム（疼痛VASおよびFACIT-Fatigueは参考情報）

副次評価項目のうち、患者報告アウトカムである4週時における疼痛VASスコアのベースラインからの絶対変化量、PSSスコアのベースラインからの絶対変化量（中央値）、FACIT-Fatigueスコアのベースラインからの絶対変化量においても、スペビゴ®群はプラセボ群と比較して有意差が認められました（表2）。

4）経時的な観察結果

その他の評価項目である12週時までのvisitごとのGPPGA膿疱サブスコア0達成率は、8日目で61.8%、12週時で84.4%でした（図5）。

Effisayilᵀᴹ1試験の安全性

Effisayilᵀᴹ1試験では、1週時と12週時に安全性の評価を行っています。
12週時までに、スペビゴ®群で17例、（48.6％）、プラセボ群で6例（33.3％）に副作用が発現しました。主な副作用（いずれかの群で2例以上発現）は、スペビゴ®群では膿疱性乾癬6例（17.1％）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応2例（5.7％）、末梢性浮腫2例（5.7％）、プラセボ群では膿疱性乾癬3例（16.7％）、ALT増加2例（11.1％）でした。重篤な有害事象はスペビゴ®群で6例（17.1％）、プラセボ群で3例（16.7％）に発現し、その内訳は、スペビゴ®群が膿疱性乾癬4例（11.4％）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応2例（5.7％）、尿路感染、薬剤性肝障害および関節炎が各1例（2.9％）、プラセボ群が膿疱性乾癬3例（16.7％）でした。投与中止に至った有害事象、死亡に至った有害事象は報告されませんでした（表3）。

おわりに

免疫調整作用を有する抗体製剤であるスペビゴ®には、一般的に感染症、過敏症などのリスクがあると考えられます。一方で、Effisayilᵀᴹ1試験により示されたスペビゴ®の投与による膿疱皮膚症状の改善は、GPP患者さんの治療薬に対するニーズと合致するものです。
先生方には、リスクを踏まえつつ、GPPにおける急性症状を改善する治療の1つの選択肢として、スペビゴ®を適切に投与いただきたいと思います。