Skip Label

Cardiovasculaire bescherming met SGLT2-remmers: speelt inflammatie een rol?

Terug naar begin

Cardiovasculaire bescherming met SGLT2-remmers: speelt inflammatie een rol?

Cardiovasculaire bescherming met SGLT2-remmers: speelt inflammatie een rol?

Het afremmen van inflammatie zou een deel van de cardiovasculaire events kunnen voorkomen, maar hoe werkt dat? De rol van inflammatie bij hart-en vaatziekten en de anti-inflammatoire effecten van SGLT2-remmers. Een blog van Xanthe van Dierendonck, Medical Manager bij Boehringer Ingelheim.

Een bekende complicatie van diabetes mellitus is een verhoogd risico op hart-en vaatziekten.1, 2 De aanwezigheid van dit risico maakt het belangrijk om diabetes type 2 multifactorieel te behandelen en naast de behandeling van hyperglycemie ook het cardiovasculaire risico actief te verlagen. Het verband tussen hyperglycemie en hart-en vaatziekten lijkt simpel, maar het verlagen van bloedsuikerspiegels leidt niet altijd tot een afname van het risico op hart-en vaatziekten op lange termijn. Glucoseverlaging kan het ontstaan van microvasculaire complicaties verminderen, maar het effect op macrovasculaire complicaties komt niet altijd duidelijk naar voren.3–5

Behandelen van cardiovasculair risico

In de NHG/NIV richtlijn diabetes mellitus type 2 uit 2021 wordt nadruk gelegd op deze verschuiving richting de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren.6 Er is een nieuwe behandelvolgorde bij patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico en nieuwe glucoseverlagende geneesmiddelen krijgen een prominentere plek. Deze nieuwere klassen geneesmiddelen, waaronder SGLT2-remmers, laten namelijk een duidelijk cardioprotectief effect zien bij patiënten met diabetes type 2 en hart-en vaatziekten.7

SGLT2-remmers en hart-en vaatziekten

Deze effecten werden voor het eerst in een grote trial aangetoond in de EMPA-REG Outcome studie: een cardiovascular outcome trial waarbij de effecten van empagliflozine werden onderzocht bij patiënten met diabetes type 2 en hart-en vaatziekten.8 Gezien in het verleden nieuwe geneesmiddelen voor patiënten met diabetes type 2 soms geassocieerd leken met een negatief of neutraal effect op hart-en vaatziekten, werden de resultaten van de EMPA-REG Outcome studie met open armen ontvangen.

De cardioprotectieve effecten van SGLT2-remmers bij patiënten met diabetes type 2 werden ook waargenomen bij andere middelen in de klasse. In het kort gaven zowel empagliflozine als canagliflozine een significante verlaging van het risico op de 3-punt MACE (‘major adverse cardiovascular events’: sterfte aan hart-en vaatziekten, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal herseninfarct).

Empagliflozine toonde daarnaast ook een beschermend effect op totale sterfte. Ook werd er een duidelijk voordeel aangetoond voor empagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine en ertugliflozine bij patiënten met hartfalen en diabetes type 2. Dit effect werd uitgebreid naar patiënten met diabetes type 2 en een zeer hoog risico op hart-en vaatziekten, waar SGLT2-remming een beschermend effect voor hospitalisatie voor hartfalen gaf. Tot slot werden ook positieve effecten gezien op de nierfunctie, waarbij empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine het risico verlaagden op progressie van nierschade.7-12 

De rol van inflammatie bij hart-en vaatziekten

De grootste voorspeller voor coronaire ziekten zijn de plasma lipidenwaarden. Daarnaast kan inflammatie echter ook een belangrijke rol spelen in het bepalen van het cardiovasculaire risico bij patiënten.13 Het is inmiddels al een aantal jaren bekend dat hsCRP en IL-6 bepalende risicofactoren zijn voor beroertes, myocardinfarcten en cardiovasculaire sterfte, events die samenhangen met de vorming van atherosclerose.14 Alhoewel niet alle anti-inflammatoire middelen effectief zijn15 zou het afremmen van inflammatie een deel van deze cardiovasculaire events kunnen voorkomen.16,17 Maar hoe werkt dit precies?

Dit brengt ons bij het immuunsysteem en het ontstaan van atherosclerose. Bij het ontstaan van atherosclerose spelen monocyten een belangrijke rol. Door het opnemen van excessieve hoeveelheden cholesterol en vetzuren ontwikkelen ze zich tot zogenaamde ‘foam cells’.18 Dit is een type macrofaag gevuld met vetdruppeltjes die lokaal in de vaatwand een chronische ontstekingsreactie teweegbrengt. Daarnaast ontstaat ook een systemische laaggradige ontsteking en neemt de productie van monocyten toe.19

Een interessante bevinding is dat niet alleen diabetes type 2, maar ook chronische nierschade een aparte risicofactor vormt voor hart-en vaatziekten.20, 21 Ook bij chronische nierschade kan een systemische, chronische laaggradige ontsteking ontstaan, die het atherosclerotische proces kan versnellen.

Anti-inflammatoire effecten van SGLT2-remmers

Alhoewel de werking van SGLT2-remmers pleiotroop is en voornamelijk wordt toegeschreven aan heamodynamische renale en vasculaire effecten, wordt een anti-inflammatoir effect ook vaak onder de werkingsmechanismen geschaard. In eerste instantie was mijn verwachting dat het hier om een indirect effect van glucoseverlaging zou gaan. Empagliflozine kan echter de activatie van het NLRP3-inflammasoom verlagen in patiënten met diabetes type 2, onafhankelijk van de glucoseverlaging, alhoewel dit effect waarschijnlijk gemedieerd wordt door andere metabole mechanismen.22 Verschillende onderzoeken laten echter ook zien dat SGLT2-remmers de productie van inflammatoire cytokinen en het ontstaan van oxidatieve stress door ROS productie kunnen remmen in cardiomyocyten en endotheelcellen, onafhankelijk van glucoseverlaging.23–25 Dit zou kunnen werken middels veranderingen in intracellulair ionentransport, bijvoorbeeld via directe remming van de Na+/H-exchanger (NHE)-1.

Kan een direct of indirect anti-inflammatoir effect een primair mechanisme zijn van de cardioprotectieve werking van SGLT2-remmers die wordt gezien? Dat zou erg interessant zijn, maar niet waarschijnlijk. Het afremmen van atherosclerose via een anti-inflammatoire werking zal niet makkelijk een acuut effect teweeg kunnen brengen, terwijl het cardioprotectieve effect van SGLT2-remming al na een aantal weken gezien kan worden.8, 9 Het is daarom eerder te verwachten dat het vroege effect een gevolg is van acute haemodynamische veranderingen.26 Desalniettemin kan een anti-inflammatoir effect van SGLT2-remming zeker bijdragen aan cardioprotectieve effecten op langere termijn.

Meer informatie

Wilt u meer weten over de behandeling van cardiovasculair risico of de werking van SGLT2-remmers? Neem dan gerust contact met mij op.

  1. R. Huxley, F. Barzi, M. Woodward, Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ 332, 73–78 (2006).

  2. U. Bulugahapitiya, S. Siyambalapitiya, J. Sithole, I. Idris, Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet. Med. 26, 142–148 (2009).

  3. B. Hemmingsen, et al., Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. BMJ 343, d6898–d6898 (2011).

  4. R. R. Holman, S. K. Paul, M. A. Bethel, D. R. Matthews, H. A. W. Neil, 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 359, 1577–1589 (2008).

  5. R. Boussageon, et al., Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 343, d4169–d4169 (2011).

  6. Barents ESE, et al., NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 (2021).

  7. D. K. McGuire, et al., Association of SGLT2 Inhibitors With Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Cardiol. 6, 148 (2021).

  8. B. Zinman, et al., Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 373, 2117–2128 (2015).

  9. B. Neal, et al., Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 377, 644–657 (2017).

  10. V. Perkovic, et al., Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N. Engl. J. Med. 380, 2295–2306 (2019).

  11. S. D. Wiviott, et al., Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 380, 347–357 (2019).

  12. C. P. Cannon, et al., Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 383, 1425–1435 (2020).

  13. J. K. Pai, et al., Inflammatory Markers and the Risk of Coronary Heart Disease in Men and Women. N. Engl. J. Med. 351, 2599–2610 (2004).

  14. P. M. Ridker, C. H. Hennekens, J. E. Buring, N. Rifai, C-Reactive Protein and Other Markers of Inflammation in the Prediction of Cardiovascular Disease in Women. N. Engl. J. Med. 342, 836–843 (2000).

  15. P. M. Ridker, et al., Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. N. Engl. J. Med. 380, 752–762 (2019).

  16. P. M. Ridker, et al., Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N. Engl. J. Med. 377, 1119–1131 (2017).

  17. J.-C. Tardif, et al., Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N. Engl. J. Med. 381, 2497–2505 (2019).

  18. A. J. Lusis, Atherosclerosis. Nature 407, 233–241 (2000).

  19. A. Heyde, et al., Increased stem cell proliferation in atherosclerosis accelerates clonal hematopoiesis. Cell 184, 1348-1361.e22 (2021).

  20. A. S. Go, G. M. Chertow, D. Fan, C. E. McCulloch, C. Hsu, Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization. N. Engl. J. Med. 351, 1296–1305 (2004).

  21. S. Bo, et al., Renal damage in patients with Type 2 diabetes: a strong predictor of mortality. Diabet. Med. 22, 258–265 (2005).

  22. S. R. Kim, et al., SGLT2 inhibition modulates NLRP3 inflammasome activity via ketones and insulin in diabetes with cardiovascular disease. Nat. Commun. 11, 2127 (2020).

  23. J. R. B. Dyck, et al., Cardiac mechanisms of the beneficial effects of SGLT2 inhibitors in heart failure: Evidence for potential off-target effects. J. Mol. Cell. Cardiol. 167, 17–31 (2022).

  24. S. Chen, R. Coronel, M. W. Hollmann, N. C. Weber, C. J. Zuurbier, Direct cardiac effects of SGLT2 inhibitors. Cardiovasc. Diabetol. 21, 45 (2022).

  25. D. Kolijn, et al., Empagliflozin improves endothelial and cardiomyocyte function in human heart failure with preserved ejection fraction via reduced pro-inflammatory-oxidative pathways and protein kinase Gα oxidation. Cardiovasc. Res. 117, 495–507 (2021).

  26. E. Braunwald, Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 386, 2024–2034 (2022).

PC-NL-105324