Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Gastro-intestinale aandoeningen 

Diarree 

In de klinische onderzoeken was diarree de meest gemelde gastro-intestinale bijwerking. Bij de meeste patiënten was de diarree licht tot matig ernstig van aard en trad het op in de eerste 3 maanden van de behandeling. 

In de postmarketingperiode zijn gevallen gemeld van ernstige diarree, die leidden tot dehydratie en elektrolytstoornissen. Patiënten dienen bij de eerste tekenen te worden behandeld met voldoende vochtinname en anti-diarreemiddelen, bijv. loperamide. Dosisverlaging of onderbreking van de behandeling kan nodig zijn. De behandeling met Ofev kan worden hervat met een lagere dosering of met de volledige dosering. In het geval de diarree ondanks symptomatische behandeling aanhoudt, moet de behandeling met Ofev worden gestaakt. 

Misselijkheid en braken 

Misselijkheid en braken waren veel gemelde gastro-intestinale bijwerkingen. Bij de meeste patiënten waren de misselijkheid en het braken licht tot matig ernstig van aard. In klinische onderzoeken was misselijkheid voor maximaal 2,1% van de patiënten reden om te stoppen met Ofev, en braken leidde bij maximaal 1,4% van de patiënten tot staken van de behandeling met Ofev. 

Als de klachten aanhouden, ondanks symptomatische behandeling (met inbegrip van anti-emetica), kan dosisverlaging of het onderbreken van de behandeling nodig zijn. De behandeling kan worden hervat met een lagere dosering of met de volledige dosering. In het geval van ernstige en aanhoudende klachten moet de behandeling met Ofev worden gestaakt. 

Leverfunctie 

De veiligheid en werkzaamheid van Ofev zijn niet onderzocht bij patiënten met matig ernstige (Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Daarom wordt behandeling met Ofev niet aanbevolen bij deze patiënten. Vanwege de verhoogde blootstelling kan bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie het risico op bijwerkingen verhoogd zijn (Child-Pugh A). Volwassen patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) dienen behandeld te worden met een verlaagde dosis van Ofev. 

Gevallen van door het geneesmiddel veroorzaakte leverschade, waaronder ernstige leverschade met fatale afloop, zijn waargenomen bij behandeling met nintedanib. De meeste gevallen van leverfunctiestoornissen traden op in de eerste drie maanden van de behandeling. Om die reden dienen de levertransaminase- en bilirubinespiegels vóór aanvang van de behandeling met Ofev en gedurende de eerste maand van de behandeling met Ofev te worden bepaald. Patiënten dienen in de daaropvolgende twee maanden van de behandeling regelmatig gecontroleerd te worden en daarna periodiek, bijv. bij elk patiëntenbezoek of wanneer klinisch aangewezen. 

Verhogingen van leverenzymen (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase (AF), gammaglutamyltransferase (gamma-GT)) en bilirubine waren in de meerderheid van de gevallen omkeerbaar door dosisverlaging of onderbreking van de behandeling. Als de waarden van de transaminases (ASAT of ALAT) stijgen tot meer dan 3 x ULN dient de dosering te worden verlaagd of de behandeling met Ofev tijdelijk te worden gestaakt. De patiënt dient daarna nauwlettend te worden gevolgd. Zodra de transaminasewaarden tot uitgangswaarden teruggekeerd zijn, kan de behandeling met Ofev worden hervat met een volledige dosering of met een aangepaste dosering, die vervolgens kan worden verhoogd tot de volledige dosering. Als verhoogde leverfuncties gepaard gaan met klinische verschijnselen die wijzen op leverschade, bijv. geelzucht, dan moet de behandeling met Ofev permanent worden gestaakt. Mogelijke andere oorzaken van de stijging van de leverenzymen moeten onderzocht worden. 

Volwassen patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 65 kg), patiënten van Aziatische afkomst en vrouwelijke patiënten hebben een hoger risico op leverenzymstijgingen. Nintedanib-blootstelling nam lineair toe met de leeftijd van de patiënt, wat ook kan resulteren in een verhoogde kans op het ontwikkelen van leverenzymstijging. Nauwgezette controle wordt aanbevolen bij patiënten met deze risicofactoren. 

Nierfunctie 

Gevallen van nierinsufficiëntie/nierfalen, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij het gebruik van nintedanib. Patiënten moeten worden gecontroleerd tijdens behandeling met nintedanib, waarbij bijzondere aandacht moet worden besteed aan die patiënten die risicofactoren vertonen voor nierinsufficiëntie/nierfalen. In geval van nierinsufficiëntie/nierfalen, moet een aanpassing van de behandeling worden overwogen. 

Bloedingen 

Blokkade van de VEGFR (vasculaire endotheliale groeifactor-receptor) kan een verhoogd risico op bloedingen met zich meebrengen. Patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, waaronder patiënten met erfelijke aanleg voor bloedingen of patiënten die de volledige dosering van een antistollingsbehandeling gebruikten, werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken. In de postmarketingperiode zijn niet-ernstige en ernstige bloedingen gemeld, waarvan enkele met fatale afloop (zowel bij patiënten die werden behandeld met antistollingsmiddelen of andere geneesmiddelen die bloedingen kunnen veroorzaken als bij patiënten die daar niet mee werden behandeld). Daarom moeten deze patiënten alleen worden behandeld met Ofev als het verwachte voordeel opweegt tegen het potentiële risico. 

Arteriële trombo-embolische complicaties 

Patiënten die recent een myocardinfarct of beroerte hadden doorgemaakt waren uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken. In de klinische onderzoeken bij volwassen patiënten werden arteriële trombo-embolische complicaties niet vaak gemeld (Ofev 2,5% versus placebo 0,7% voor INPULSIS; Ofev 0,9% versus placebo 0,9% voor INBUILD; Ofev 0,7% versus placebo 0,7% voor SENSCIS). In de INPULSIS-onderzoeken was het percentage patiënten met myocardinfarct groter in de Ofev-groep (1,6%) dan in de placebogroep (0,5%), terwijl ischemische hartziekte als bijwerking even vaak voorkwam in de Ofev- als in de placebogroep. In het INBUILD-onderzoek kwam myocardinfarct weinig voor: Ofev 0,9% versus placebo 0,9%. In het SENSCIS-onderzoek werd myocardinfarct met een lage frequentie waargenomen in de placebogroep (0,7%) en niet waargenomen in de Ofev-groep. 

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico, onder wie patiënten met coronair vaatlijden. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die klachten of verschijnselen krijgen die wijzen op acute myocardischemie. 

Aneurysma's en arteriële dissecties

Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Voordat een behandeling met Ofev wordt gestart, moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma. 

Veneuze trombo-embolie 

In de klinische onderzoeken werd geen verhoogd risico op veneuze trombo-embolie waargenomen bij patiënten behandeld met nintedanib. Op grond van het werkingsmechanisme van nintedanib kan een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties worden verwacht. 

Maag-darmperforaties en ischemische colitis

In de klinische onderzoeken bij volwassen patiënten was de frequentie van patiënten met een perforatie in beide behandelingsgroepen maximaal 0,3%. Op grond van het werkingsmechanisme van nintedanib kan een verhoogd risico op maag-darmperforaties worden verwacht. In de postmarketingperiode zijn gevallen gemeld van maag-darmperforaties en gevallen van ischemische colitis, waarvan enkele met fatale afloop. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die eerder een buikoperatie hebben ondergaan, een voorgeschiedenis hebben van peptische ulceratie of divertikelziekte of gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden of NSAID’s. Ofev mag op zijn vroegst 4 weken na een buikoperatie worden gestart. Therapie met Ofev moet definitief worden gestaakt bij patiënten die een maag-darmperforatie of ischemische colitis ontwikkelen. In uitzonderlijke gevallen kan opnieuw worden begonnen met Ofev nadat de patiënt volledig is hersteld van de ischemische colitis en na zorgvuldige beoordeling van de gezondheidstoestand en andere risicofactoren van de patiënt.

Proteïnurie in het nefrotische bereik en trombotische microangiopathie 

Zeer weinig gevallen van proteïnurie in het nefrotische bereik met of zonder nierfunctiebeperking zijn gemeld in de postmarketingperiode. Histologische bevindingen bij individuele gevallen kwamen overeen met glomerulaire microangiopathie met of zonder niertrombose. Omkering van de symptomen is waargenomen nadat de behandeling met Ofev werd gestopt, met resterende proteïnurie in sommige gevallen. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die klachten of symptomen van nefrotisch syndroom ontwikkelen. Remmers van de VEGF-route zijn in verband gebracht met trombotische microangiopathie (TMA), waaronder meldingen van zeer zeldzame gevallen voor nintedanib. Indien TMA geassocieerde laboratorium- of klinische bevindingen worden waargenomen bij een patiënt die nintedanib krijgt, moet de behandeling met nintedanib worden gestaakt en moet de TMA grondig worden geëvalueerd. 

Hypertensie 

Het gebruik van Ofev kan de bloeddruk doen stijgen. De bloeddruk moet periodiek worden gecontroleerd en indien klinisch geïndiceerd. 

Pulmonale hypertensie 

Gegevens over het gebruik van Ofev bij patiënten met pulmonale hypertensie zijn beperkt. Patiënten met significante pulmonale hypertensie (cardiale index ≤ 2 l/min/m² of parenterale epoprostenol/treprostinil of significant rechterhartfalen) werden uitgesloten van de INBUILD- en SENSCIS-studies. Patiënten met significante pulmonale hypertensie mogen niet worden behandeld met Ofev. Nauwlettende monitoring wordt aanbevolen bij patiënten met licht tot matig pulmonale hypertensie. 

Complicaties bij wondgenezing 

In de klinische studies werd geen verhoogde frequentie van verstoorde wondgenezing waargenomen. Op grond van het werkingsmechanisme kan bij nintedanib een verstoorde wondgenezing worden verwacht. Het effect van nintedanib op de wondgenezing is niet gericht onderzocht. Behandeling met Ofev mag daarom alleen worden gestart of – in geval van perioperatieve onderbreking – worden hervat als klinisch is vastgesteld dat voldoende wondheling heeft plaatst gevonden. 

Gelijktijdige toediening met pirfenidon 

In een gerichte farmacokinetische studie werd de gelijktijdige behandeling van nintedanib met pirfenidon onderzocht bij patiënten met IPF. Op basis van deze resultaten is er geen bewijs van een relevante farmacokinetische geneesmiddelinteractie tussen nintedanib en pirfenidon bij gelijktijdige toediening. Omdat het veiligheidsprofiel voor beide geneesmiddelen vergelijkbaar is, kunnen additieve bijwerkingen, waaronder gastro-intestinale bijwerkingen en bijwerkingen van de lever, worden verwacht. De baten-risicobalans van gelijktijdige behandeling met pirfenidon is niet vastgesteld. 

Effect op QT-interval 

Er werd in het klinisch onderzoeksprogramma voor nintedanib geen verlengde QT-tijd waargenomen. Omdat van enkele andere tyrosinekinaseremmers bekend is dat ze een effect op de QT hebben, is voorzichtigheid geboden wanneer nintedanib wordt toegediend aan patiënten die een verlengde QTc kunnen ontwikkelen. 

Allergische reacties 

Van voedingsmiddelen op basis van soja is bekend dat ze allergische reacties kunnen veroorzaken waaronder ernstige anafylaxie bij mensen met soja-allergie. Patiënten met een bekende allergie voor pinda-eiwit hebben een verhoogd risico op ernstige reacties op soja-preparaten.