Skip Label

Het immuunsysteem en diabetes mellitus

Terug naar begin

Jardiance®

Het immuunsysteem en diabetes mellitus

De disbalans tussen het energiemetabolisme en het immuunsysteem kan een rol spelen bij het aanjagen van diabetes type 2 en gerelateerde complicaties. Een blog over het samenspel van het immuunsysteem en het energiemetabolisme bij diabetes mellitus door Xanthe van Dierendonck, Medical Manager bij Boehringer Ingelheim.

De internist verdiept zich dagelijks in het ontrafelen van de complexe puzzels van het menselijk lichaam. Eén van die puzzels is het samenspel van de talloze biochemische processen die we het energiemetabolisme noemen. Hieronder leest u meer over een klein puzzelstukje dat ik zelf heb geprobeerd te plaatsen in deze context: het samenspel van het immuunsysteem en het energiemetabolisme bij diabetes mellitus.

Energiemetabolisme en metabole ziekten

Het energiemetabolisme is een delicate, complexe en beweeglijke homeostase die mij al van jongs af aan interesseerde. Die interesse begon met het lezen over de invloed van voeding op ons lichaam en is na jaren onderzoek doen op het gebied van metabolisme niet minder geworden. Alhoewel voeding en leefstijl op lange termijn het energiemetabolisme sterk kunnen beïnvloeden, is ontsporing van deze homeostase niet direct merkbaar. Pas op lange termijn worden de gevolgen zichtbaar, bijvoorbeeld in de ontwikkeling van obesitas en diabetes type 2, waarvan de prevalentie de afgelopen jaren explosief stegen.1-3

Juist het identificeren van die eerste tekenen van metabole disbalans is van belang om ontsporing te voorkomen en misschien zelfs terug te draaien. Het was voor mij dan ook geen moeilijke keuze om onderzoek te gaan doen naar de moleculaire markers die hierbij een rol spelen. Daarbij trok al snel het immuunsysteem mijn aandacht, bestaande uit immuuncellen die door ons hele lichaam patrouilleren en reageren op wat ze daar aantreffen. Kunnen immuuncellen misschien functioneren als een soort sensor voor metabole homeostase? En wat voor rol kan het immuunsysteem spelen in het aanjagen van metabole disfunctie?

Onze verdedigingslinie kan zich tegen ons keren

Het immuunsysteem bestaat uit een aangeboren (innate) en een verworven (adaptive) deel. Immuuncellen van het aangeboren deel, zoals monocyten, macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen zorgen voor een aspecifieke bescherming tegen ziekteverwekkers en zijn vaak snel ter plaatse bij een wond of infectie. Immuuncellen van het verworven deel, waaronder lymfocyten zoals B- en T-cellen, komen daarentegen later op gang en geven een specifieke bescherming. Inmiddels is de klassieke aanname dat alleen verworven immuuncellen een geheugen kunnen opbouwen voor ziekteverwekkers, weerlegd door de ontdekking van een aspecifiek geheugen bij aangeboren immuuncellen.4 Dit kan het aangeboren immuunsysteem verder betrekken bij metabole homeostase, of het gebrek daaraan.5

In eerste instantie is het immuunsysteem natuurlijk een belangrijk verdedigingsmechanisme van het lichaam, maar dit kan in de context van metabole ziekten ook verkeerd lopen. Vrijwel iedereen weet dat inflammatoire auto-immuunprocessen ten grondslag kunnen liggen aan diabetes type 1, en deze processen worden met de jaren steeds beter gekarakteriseerd.6 Maar dat juist het aangeboren immuunsysteem een belangrijke rol kan spelen bij het ontstaan van diabetes type 2, is nog niet altijd algemeen bekend.7 Met name aangeboren immuuncellen houden constant in de gaten welke processen in ons lichaam plaatsvinden, waardoor ze gevoelig zijn voor veranderingen in onze metabole homeostase.8-10

Het immuunsysteem en diabetes-gerelateerde complicaties

Tijdens het ontstaan van overgewicht kunnen aangeboren immuuncellen op deze manier een steriele, chronische, laaggradige ontsteking teweegbrengen, bijvoorbeeld als reactie op groeiend vetweefsel.11,12 Deze laaggradige ontsteking kan de werking van de insulinereceptor in weefsels verminderen en daarbij de ontwikkeling van insulineresistentie versnellen.11,13,14 Opgeteld bij het versterkende effect van laaggradige, chronische ontsteking op insulineresistentie, kan hyperglycemie zelf ook een extra pro-inflammatoire werking hebben.15 Omgekeerd zag ik in één van mijn onderzoeken dat een goede controle van de bloedsuikerspiegels vervolgens weer geassocieerd is met een betere immuunrespons.16

Naast vasculaire schade door hyperglycemie, kunnen veranderingen in inflammatoire processen ook een gedeeltelijke verklaring vormen voor bekende diabetes-gerelateerde complicaties. Dit kan zich uiten in een gevoeligheid voor infecties17, maar ook in een verhoogd cardiovasculair risico.18 De chronische, laaggradige ontsteking en een verhoogde aanmaak van monocyten spelen namelijk ook de ontwikkeling van atherosclerose in de hand.15,19 Het komt daarom niet uit de lucht vallen dat patiënten met diabetes een twee- tot drievoudig verhoogd risico lopen op hartinfarcten en dat diabetes ook één van de grootste veroorzakers is van chronische nierschade.20,21.

De link tussen metabolisme en immuunfunctie

Waarom reageert ons aangeboren immuunsysteem zo heftig op metabole veranderingen? Het antwoord probeerde ik te vinden in het onderzoeksveld van het immunometabolisme. Immuuncellen hebben een enorm takenpakket en moeten snel kunnen schakelen tussen verschillende functies. Met name macrofagen zijn plastische cellen die hun functies, zoals de productie van pro-inflammatoire cytokines of het aansturen van wondgenezing, snel kunnen aanpassen op veranderingen in weefsels.22 Het intracellulaire metabolisme is onmisbaar voor het aansturen van deze wisselende functies.23 Minder flexibiliteit in intracellulair metabolisme zou in sommige gevallen tot immuundisfunctie kunnen leiden. De hypothese van één van mijn onderzoeken was bijvoorbeeld dat macrofagen pro-inflammatoir zouden worden door een hoge influx van lipiden die de metabole flexibiliteit beïnvloeden. Het bleek echter dat het remmen van lipidenopslag in macrofagen ook tot inflammatie leidde.24 Als de lipidenopslag en verwerking worden gestimuleerd in macrofagen, kan dit juist de metabole gezondheid in vetweefsel verbeteren.25

Het is duidelijk dat de disbalans tussen het energiemetabolisme en het immuunsysteem een rol kan spelen bij het aanjagen van diabetes type 2 en gerelateerde complicaties. Met mijn achtergrond en passie in de onderzoeksgebieden van metabolisme en inflammatie is het daarom voor mij extra interessant om me te kunnen verdiepen in de werking van SGLT2-remmers, die op beide gebieden pleiotrope effecten laten zien. 

Meer informatie

Wilt u meer weten over de rol van het aangeboren immuunsysteem bij diabetes mellitus? Of heeft u vragen over de werking van SGLT2-remming in deze context? Neem dan gerust contact met mij op.

  1. The GBD 2015 Obesity Collaborators, Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N. Engl. J. Med. 377, 13–27 (2017).

  2. A. G. Ampofo, E. B. Boateng, Beyond 2020: Modelling obesity and diabetes prevalence. Diabetes Res. Clin. Pract. 167 (2020).

  3. N. R. F. C. (NCD-RisC), Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 million participants. Lancet 387, 1377–1396 (2016).

  4. M. G. Netea, et al., Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 20, 375–388 (2020).

  5. A. Christ, et al., Western Diet Triggers NLRP3-Dependent Innate Immune Reprogramming. Cell 172, 162-175.e14 (2018).

  6. B. O. Roep, S. Thomaidou, R. van Tienhoven, A. Zaldumbide, Type 1 diabetes mellitus as a disease of the β-cell (do not blame the immune system?). Nat. Rev. Endocrinol., 1–12 (2020).

  7. M. Y. Donath, S. E. Shoelson, Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 11, 98–107 (2011).

  8. D. E. Lackey, J. M. Olefsky, Regulation of metabolism by the innate immune system. Nat. Rev. Endocrinol. 12, 15–28 (2016).

  9. J. I. Odegaard, A. Chawla, The Immune System as a Sensor of the Metabolic State. Immunity 38, 644–654 (2013).

  10. N. Zmora, S. Bashiardes, M. Levy, E. Elinav, The Role of the Immune System in Metabolic Health and Disease. Cell Metab. 25, 506–521 (2017).

  11. H. Xu, et al., Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J. Clin. Invest. 112, 1821–1830 (2003).

  12. S. P. Weisberg, et al., Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J. Clin. Invest. 112, 1796–1808 (2003).

  13. G. S. Hotamisligil, N. S. Shargill, B. M. Spiegelman, Adipose expression of tumor necrosis factor-α: Direct role in obesity-linked insulin resistance. Science (80-. ). 259, 87–91 (1993).

  14. K. T. Uysal, S. M. Wiesbrock, M. W. Marino, G. S. Hotamisligil, Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF- α function. Nature 389, 610–614 (1997).

  15. P. R. Nagareddy, et al., Hyperglycemia promotes myelopoiesis and impairs the resolution of atherosclerosis. Cell Metab. 17, 695–708 (2013).

  16. K. Thiem, et al., A High Glycemic Burden Relates to Functional and Metabolic Alterations of Human Monocytes in Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes 69, db200568 (2020).

  17. L. M. A. J. Muller, et al., Increased Risk of Common Infections in Patients with Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus. Clin. Infect. Dis. 41, 281–288 (2005).

  18. J. K. Pai, et al., Inflammatory Markers and the Risk of Coronary Heart Disease in Men and Women. N. Engl. J. Med. 351, 2599–2610 (2004).

  19. M. C. Flynn, et al., Transient Intermittent Hyperglycemia Accelerates Atherosclerosis by Promoting Myelopoiesis. Circ. Res. 127, 877–892 (2020).

  20. The Emerging Risk Factors Collaboration, Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 375, 2215–2222 (2010).

  21. R. Saran, et al., US Renal Data System 2014 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Am. J. Kidney Dis. 66, A7 (2015).

  22. D. M. Mosser, J. P. Edwards, Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat. Rev. Immunol. 8, 958–969 (2008).

  23. R. Stienstra, R. T. Netea-Maier, N. P. Riksen, L. A. B. Joosten, M. G. Netea, Specific and Complex Reprogramming of Cellular Metabolism in Myeloid Cells during Innate Immune Responses. Cell Metab. 26, 142–156 (2017).

  24. X. A. M. H. van Dierendonck, et al., HILPDA Uncouples Lipid Droplet Accumulation in Adipose Tissue Macrophages from Inflammation and Metabolic Dysregulation. Cell Rep. 30 (2020).

  25. J. S. Brunner, et al., The PI3K pathway preserves metabolic health through MARCO-dependent lipid uptake by adipose tissue macrophages. Nat. Metab. 2, 1427–1442 (2020).

PC-NL-105324