Visão Geral

OFEV^®️ é indicado para o tratamento e retardo da progressão da fibrose pulmonar idiopática (FPI), para o tratamento da doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica (conhecida como esclerodermia) e para as doenças pulmonares intersticiais fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo.

OFEV^®️ também é indicado em combinação com o docetaxel para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou recorrente, com histologia de adenocarcinoma, após primeira linha de quimioterapia à base de platina¹.

Dosagem

• Dosagem padrão: FPI, DPI-ES e DPI-FP:150 mg, por via oral, de 12 em 12h.

A dose de 100 mg é administrada duas vezes ao dia e é recomendada apenas para aqueles pacientes que não toleram a dose de 150 mg duas vezes ao dia e para aqueles com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).

• Como tomar: As cápsulas devem ser administradas com alimentos, engolidas inteiros com água, e não devem ser mastigadas ou esmagadas

Mecanismo de ação

OFEV^®️ é um inibidor da tirosina quinase com efeitos antifibróticos e anti-inflamatórios que inibe as principais vias que levam à fibrose pulmonar.^1-6

OFEV^®️ se liga intracelularmente às principais tirosina quinases que são implicadas na patogênese da fibrose pulmonar nas DPIs.^1,3,4-6

OFEV^®️ inibe os principais receptores PDGFR α e ß, FGFR 1-3 e VEGFR 1-3, e CSF1R associados com processos patogênicos na fibrose pulmonar para reduzir:^1,3,4-6

• Proliferação de fibroblastos
• Migração de fibroblastos
• Transformação de fibroblasto em microblasto
• Ativação de macrófagos

Além disso, OFEV^®️ inibe Lck, envolvido na ativação de células T, reduzindo a ativação de fibroblastos e a síntese e secreção de MEC.^1,5,6

Adaptado de Wollin L et al. J Scleroderma Relat Disord. 2019;4(3):212-218

Armazenamento

 Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 °C e 8 °C) e proteger da umidade. O prazo de validade de OFEV é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Comodidade Posológica

 A dose recomendada de OFEV^®️ é de 150 mg administrados duas vezes ao dia com aproximadamente 12 horas de intervalo. Caso haja necessidade de redução de dose, OFEV^®️ também oferece uma posologia cômoda. A dose de 100 mg é administrada duas vezes ao dia.

 OFEV^®️ é um medicamento de uso oral. As cápsulas devem ser administradas com alimentos, engolidos inteiros com água, e não devem ser mastigadas ou esmagadas.¹

Modificações De Dosagem

 A dose para tratamento em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) é de 100 mg ao dia. Essa dosagem também pode ser usada para manejo de evento adverso.

Além do tratamento tratamento sintomático, o controle de eventos adversos do OFEV^®️ pode incluir a redução da dose e a interrupção temporária até que a reação adversa específica tenha chegado a níveis que permitam a continuação do tratamento. O tratamento com OFEV^®️ pode ser reiniciado com a dose recomendada de 150 mg, duas vezes ao dia, ou a dose reduzida (100mg duas vezes ao dia). Se um paciente não tolera 100 mg duas vezes ao dia, o tratamento com OFEV^®️ deve ser descontinuado.

Em casos de interrupções devido a elevações maiores que 3 vezes o limite superior normal das enzimas aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase, e conforme as concentrações de transaminases regressarem aos valores normais, o tratamento com OFEV^®️ pode ser reiniciado com uma dose reduzida (100mg, duas vezes ao dia) e subsequentemente aumentado para a dose recomendada de 150 mg, duas vezes ao dia).

Qualquer ajuste de dose deve ser realizado sob orientação médica.

Indicação

Indicado para:

• Pacientes com FPI, DPI-ES e DPI-FP, e em combinação com docetaxel para pacientes com CPNPC.
• FPI: fibrose pulmonar idiopática. DPI-ES: doença pulmonar intersticial associada a esclerose sistêmica. DPI-FP: doença pulmonar intersticial fibrosante crônica com fenótipo progressivo.

Não Indicado para:

• Não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh B e C respectivamente). Não deve ser usado em gestantes e em quem apresente hipersensibilidade conhecida ao nintedanibe, amendoim, soja ou a qualquer excipiente do produto.

Efeitos Colaterais

Reações adversas

Nos estudos clínicos em pacientes com DPIs, os eventos adversos mais frequentemente relatados associados ao uso de OFEV^®️ incluíram diarreia, náuseas e vômitos, dor abdominal, diminuição do apetite, perda de peso e aumento das enzimas hepáticas.^{1, 8-10}

Reações adversas incomuns: (frequência ≥ 1/1.000 e > 1/100), em pacientes com DPIs

FPI: diarreia, náuseas e vômitos, dor abdominal, diminuição do apetite, perda de peso, aumento das enzimas hepáticas, sangramento, rash e cefaleia.

DPI-ES: diarreia, náuseas, vômitos, dor abdominal, diminuição do apetite, perda de peso, aumento das enzimas hepáticas, sangramento, hipertensão e cefaleia.

Outras DPIs fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo: diminuição do apetite, perda de peso, sangramento, hipertensão, diarreia, náuseas, dor abdominal, vômitos, aumento das enzimas hepáticas, lesões hepáticas induzidas por droga, rash e cefaleia.

Reações adversas incomuns: (frequência ≥ 1/1.000 e < 1/100), em pacientes com DPIs

FPI: aumento de fosfatase alcalina (FA) sanguínea, hiperbilirrubinemia, hipertensão, pancreatite, trombocitopenia, lesões hepáticas induzidas por drogas, prurido e alopecia.

DPI-ES: trombocitopenia, lesões hepáticas induzidas por droga, rash, prurido. Outras DPIs fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo: trombocitopenia, pancreatite, hiperbilirrubinemia, prurido e alopecia.

CONTRAINDICAÇÕES 

 Não deve ser usado em gestantes, pois pode causar dano fetal (categoria D), ou em lactantes. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos adequados (preservativos) durante pelo menos até 3 meses após a última dose. Não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh B e C respectivamente). Pacientes com risco conhecido para sangramento somente devem ser tratados se o benefício superar o risco.

• Advertências e Precauções: não é recomendado para pacientes com Child-Pugh B ou C. Pacientes com risco conhecido para sangramento devem ser tratados com OFEV^®️ somente se o benefício superar o risco potencial. OFEV^®️ somente deve ser iniciado pelo menos 4 semanas após cirurgia maior, incluindo cirurgia abdominal.

Interações com outras drogas

O uso dos seguintes medicamentos pode diminuir a exposição ao nintedanibe, pois são indutores da P-gp: rifampicina, carbamazepina, fenitoína e erva-de-são-joão. Outros medicamentos podem aumentar a exposição ao nintedanibe por serem inibidores potentes da P-gp: cetoconazol e eritromicina.

Eficácia e segurança

FPI: A eficácia clínica de OFEV^®️ (nintedanibe) foi avaliada em dois estudos replicados de Fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, com 1066 pacientes portadores de fibrose pulmonar idiopática (FPI), em 24 países (INPULSIS^®️-1 e INPULSIS^®️-2) ^8,11.

O estudo de fase II (TOMORROW), randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de determinação de dose, incluindo um grupo de dose sob OFEV^®️ 150 mg duas vezes ao dia, fornece evidências adicionais de eficácia ¹¹.

DPI-ES: A eficácia clínica de OFEV^®️ foi estudada em pacientes com DPI-ES em um estudo de fase III randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (estudo SENSCIS).

INPULSIS 1 E 2

Objetivo: Avaliar a eficácia e a segurança de OFEV^®️ em pacientes com FPI.

Desenho:⁸
Duplo-cego, controlado por placebo;

Os pacientes foram randomizados; 3:2 para receber OFEV^®️ 150mg duas vezes ao dia ou placebo por 52 semanas.

Desfechos:

Desfechos primários:⁸
Taxa anual de declínio da CVF.

Desfechos Secundários:⁸
Tempo até a primeira exacerbação aguda da FPI (reportada pelo investigador) em 52 semanas, todos os eventos foram adjudicados com análise pré-especificada de sensibilidade;
Questionário de qualidade de vida, SGRQ, do tempo inicial vs 52 semanas;
Proporção de pacientes com resposta de CVF;
Mortalidade por todas as causas relacionadas ao sistema respiratório e durante o tratamento.

INPULSIS ON: UMA EXTENSÃO ABERTA, DOS ESTUDOS INPULSIS 1 E 2

• O Desfecho Primário Foi A Taxa Anual De Declínio Da Capacidade Vital Forçada (CVF).¹²

A taxa anual de declínio da CVF (mL/ano) foi calculada com base em um modelo de regressão linear sem imputação de valores perdidos. Todos os valores disponíveis de CFV a partir da avaliação basal até a 52ª semana foram utilizados, incluindo medidas de CVF da visita de acompanhamento para pacientes que descontinuaram a medicação do estudo prematuramente, e não completaram as visitas do estudo até a semana 52.

• Os Desfechos Secundários Chave Foram:¹²

Alteração absoluta a partir do valor basal da CVF na 52ª semana (em mL e em % do valor predito) Proporção de pacientes com resposta de CVF, definida como aqueles com alteração na CVF (% do previsto) de ≤5% ou ≤10% Tempo até a primeira exacerbação aguda de FPI (relatado pelo investigador) durante 52 semanas.
Os critérios para diagnóstico de exacerbações agudas de FPI foram pré-especificados no protocolo do estudo, sendo necessária a presença de piora da dispneia no período de 1 mês, com novos achados tomográficos e tendo sido afastadas outras causas, principalmente infecção e insuficiência cardíaca.
Todas as exacerbações relatadas pelos investigadores principais foram "adjudicadas" ( ou seja, revisadas) através de uma análise pré especificada por um comitê cego, afim de descartar outros diagnósticos diferenciais como Insuficiência cardíaca, infecção, etc)

Mortalidade por todas as causas e mortalidade por causas respiratórias durante as 52 semanas de tratamento
Alterações a partir da avaliação basal no escore total no Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ) em 52 semanas.

TOMORROW

Objetivo: Avaliar a eficácia e a segurança de 4 doses diferentes de OFEV^®️ em pacientes com FPI.

Desenho¹¹
Duplo-cego, controlado por placebo, fase II, com pacientes randomizados 1:1:1:1 para receber OFEV^®️ 50 mg uma vez ao dia, OFEV^®️ 50 mg duas vezes ao dia, OFEV^®️ 100 mg duas vezes ao dia, OFEV^®️ 150 mg duas vezes ao dia ou placebo por 52 semanas.

Desfechos

Desfechos Primários.¹¹
 Taxa anual de declínio da CVF.

Desfechos Secundarios.¹¹
Tempo até a primeira exacerbação aguda da FPI (reportada pelo investigador) em 52 semanas, todos os eventos foram adjudicados como uma análise pré-especificada de sensibilidade;
Questionário de qualidade de vida, SGRQ, do tempo inicial vs 52 semanas;
Alteração desde o período basal na CVF(mL) em 52 semanas.

SENSCIS

Objetivo:
Avaliar a eficácia clínica de OFEV^®️ em pacientes com DPI-ES

Desenho:¹³
Os pacientes foram diagnosticados com DPI-ES com base no critério de classificação de DPI-ES de 2013 do Colégio Americano de Reumatologia / Liga Europeia Contra o Reumatismo, e com tomografia computadorizada de tórax de alta resolução ,realizada dentro dos 12 meses anteriores. Um total de 580 pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para tratamento com OFEV^®️ 150 mg duas vezes ao dia ou placebo duas vezes ao dia, por pelo menos 52 semanas, dos quais 576 foram tratados. A randomização foi estratificada pelo status do anticorpo anti-topoisomerase (ATA). Pacientes permaneceram cegos para o tratamento por até 100 semanas (a mediana da exposição ao OFEV^®️ foi 15,4 meses; a exposição média ao OFEV^®️ foi 14,5 meses).

Desfecho Primário:¹³
O desfecho primário foi a taxa anual de declínio da Capacidade Vital Forçada (CVF) ao longo de 52 semanas. Os desfechos secundários principais foram a mudança absoluta no escore de pele modificado de Rodnan (mRSS) à partir do período basal a semana, e a mudança absoluta à partir do período basal na semana 52 o Questionário Respiratório de Saint George (QRSG). Na população geral, 75,2% dos pacientes era do sexo feminino. A média (desvio padrão [DP, min-máx]) de idade foi de 54,0 (± 12,2; 20-79) anos. Dentre todos os pacientes, 51,9% tinham esclerose sistêmica cutânea difusa e 48,1% tinham esclerose sistêmica cutânea limitada. A média (DP) de tempo desde o primeiro aparecimento de um sintoma além do fenômeno de Raynaud foi de 3,49 (1,7) anos. 49,0% dos pacientes estavam em terapia estável com micofenolato no período basal. O perfil de segurança nos pacientes com ou sem micofenolato no período basal foi comparável.
 

Taxa anual de declínio da Capacidade Vital Forçada (CVF)
A taxa anual de declínio da CVF (em mL) ao longo de 52 semanas foi significativamente reduzida em 41,0 mL nos pacientes tratados com OFEV^®️ em comparação aos pacientes tratados com placebo (Tabela 3), correspondendo a um efeito relativo do tratamento de 43,8%.

O efeito de OFEV^®️ na redução da taxa anual de declínio da CVF foi equivalente nas análises de sensibilidade pré-especificadas e não foi detectada heterogeneidade nos sub-grupos pré-especificados (como idade, gênero e uso de micofenolato). Além disso, efeitos similares foram observados em outros desfechos relacionados a função pulmonar, como alteração absoluta da CVF em mL no período basal na semana 52 (Figura 1 e Tabela 4) e taxa de declínio da CVF em porcentagem do predito ao longo de 52 semanas (Tabela 5), oferecendo suporte adicional para os efeitos do OFEV^®️ em reduzir a progressão da DPI-ES. Além disso, no grupo tratado com OFEV^®️ um número menor de pacientes apresentou declínio absoluto da CVF maior que 5% do previsto (20,6% dos pacientes tratados com OFEV^®️ versus 28,5% nos pacientes tratados com placebo, razão de chancer (RC) = 0,65; p = 0,0287). O declínio relativo maior que 10% da CVF em mL foi comparável dentre os dois grupos (16,7% no grupo tratado com OFEV^®️ versus 18,1% no grupo tratado com placebo, RC = 0,91, p = 0,6842). Nessas análises, foi atribuído o pior valor do paciente durante o tratamento para os valores faltantes de CVF na semana 52. Uma análise exploratória dos dados até 100 semanas (maior duração de tratamento no estudo SENSCIS) sugeriu que o efeito do tratamento com OFEV na redução da progressão da DPI-ES persistiu além de 52 semanas. Alteração da Escala de Pele de Rodnan Modificada (mRSS) do período basal até a semana 52.

A alteração da média absoluta ajustada do mRSS à partir do basal até a semana 52 foi comparável entre o grupo tratado com OFEV (-2,17 (IC de 95% -2,69 -1,65)) e o grupo tratado com placebo (-1,96 (IC de 95% -2,48 -1,45)). A diferença da média ajustada entre os grupos de tratamento foi -0,21 (IC de 95%, -0,94- 0,53; p = 0,5785)). Alteração da pontuação total do Questionário Respiratório de St. George (QRSG) do período basal até a semana 52. A alteração da média absoluta ajustada da pontuação total do QRSG à partir do período basal até a semana 52 foi comparável entre o grupo tratado com OFEV^®️ (0,81 (IC de 95% -0,92- 2,55)) e o grupo tratado com placebo (-0,88 (IC de 95% -2,58- 0,82)). A diferença das médias ajustadas entre os grupos de tratamento foi 1,69 (IC de 95% -0,73- 4,12; p = 0,1711).
 

Análise de sobrevida
A mortalidade durante todo o estudo foi comparável entre o grupo tratado com OFEV^®️ (n= 10; 3,5%) e o grupo tratado com placebo (n = 9; 3,1%). A análise do tempo até o óbito durante todo o estudo resultou em um RR de 1,16 (IC de 95% 0,47 2,84; p = 0,7535).

INBUILD

Objetivo:
Avaliar a eficácia clínica de OFEV^®️ em pacientes com DPI fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo.¹⁰

Desenho:
Pacientes com diagnóstico clínico de DPIs fibrosantes crônicas foram selecionados se tivessem fibrose relevante (>10% de características fibróticas) na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) e apresentassem critérios de progressão. Foram considerados critérios de progressão pelo menos um dos seguintes, nos últimos 24 meses, apesar de tratamento prévio: declínio relativo ≥10% do predito da capacidade vital forçada (CVF); ou declínio relativo da CVF ≥ 5 a < 10% com agravamento dos sintomas; ou declínio relativo da CVF ≥ 5 a < 10% com aumento na extensão das alterações fibróticas na imagem de tórax; ou agravamento dos sintomas respiratórios e aumento da extensão das alterações fibróticas na imagem de tórax. Pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI) foram excluídos. Um total de 663 pacientes foi randomizado na razão de 1:1 para receber OFEV^®️ 150 mg duas vezes ao dia ou placebo por pelo menos 52 semanas. A randomização foi estratificada com base no padrão fibrótico na TCAR, avaliada por revisão central. Foram randomizados 412 pacientes com TCAR com padrão fibrótico semelhante a pneumonia intersticial usual (PIU) e 251 pacientes com outros padrões fibróticos na TCAR. Duas populações co-primárias foram definidas para análise neste estudo: todos os pacientes (população geral) e pacientes com padrão fibrótico semelhante a PIU na TCAR. Pacientes com outros padrões fibróticos na TCAR representaram a população “complementar”.¹⁰

O Estudo consistiu em duas partes: a Parte A durou 52 semanas, quando o desfecho primário foi avaliado; a Parte B foi um período de tratamento variável; os pacientes permaneceram em tratamento cego durante as duas partes até que o último paciente alcançasse 52 semanas (mediana de exposição a OFEV^®️ durante todo o estudo foi de 17,4 meses e a média da exposição a OFEV^®️ durante todo o estudo foi de 15,6 meses).

Desfechos:¹⁴
O desfecho primário foi a taxa anual de declínio da Capacidade Vital Forçada (CVF), em mL, ao longo de 52 semanas.

Figura 1-Taxa anual de declínio da CVF ao longo de 52 semanas: população geral.

OFEV® demonstrou efeito consistente independente do padrão fibrótico da TCAR.¹⁴

Figura 2-Taxa anual de declínio da CVF (mL/ano) ao longo de 52 semanas pelo padrão de TCAR.¹⁴

OFEV® reduziu o declínio da CVF, independente da doença de base.¹⁵

Taxa anual de declínio na CVF (ml/ano) em 5 grupos pelo diagnóstico de DPI na população geral

*outras DPIs: sarcoidose, DPIs associadas a exposição, entre outras.

Exacerbações agudas ou morte
Pacientes que receberam OFEV^® apresentaram redução de 33% no risco de exacerbações agudas ou morte.^1,16

Tempo para a primeira exacerbação aguda de DPI ou morte ao longo de todo estudo (partes A e B).^1,15

Qualidade de vida:

No estudo INBUILD a qualidade de vida relacionada à saúde na semana 52 foi medida utilizando a alteração absoluta a partir do período basal na pontuação total no questionário breve de doença pulmonar intersticial de King (K-BILD) (faixa de 0-100, pontuações mais altas indicam melhor estado de saúde).

O ponto estimado para a variação da média ajustada na pontuação total do K-BILD a partir do período basal até a semana 52 foi de -0,79 unidades no grupo placebo e 0,55 no grupo OFEV. A diferença entre os grupos de tratamento foi 1,34 (IC de 95%: -0,31, 2,98; valor nominal de p=0,1115).^1,10